연구요약

조영제 유발 신증 (contrast-induced nephropathy, CIN) 또는 조영제 연관 급성 신손상 (contrast-associated acute kidney injury, CA-AKI)은 조영제 노출 후 신기능의 저하를 의미하며 관상동맥 조영술의 심각한 합병증이다. NITRATE-CIN은 영국 런던 퀸 메리 대학교와 세인트 바르톨로뮤 병원에서 실시된 이중 맹검 무작위 위약 대조 시험이며, 비-ST 분절상승 급성관동맥증후군 (NSTE-ACS)을 가진 환자들 중 관상동맥 조영술을 시행하며 CIN 위험이 있는 환자들을 대상으로 무기 질산염의 효능을 검토한 시험이다. 일찍이 연구자들은 CIN에서 산화질소의 부족에 착안하였으며, 산화질소를 대체하는 전략으로서 무기 질산염을 도입하였다. 무기 질산염은 체내에서 질산염으로 대사되어 필요한 부위로 산화질소를 공급하며, 예비 임상 연구에서 신장 보호 효과를 보였다.

CIN 위험은 추정 사구체 여과 속도 (eGFR)가 60 ml/min 미만이거나 다음 중 두 가지 이상을 포함하는 것으로 정의되었다: 1) 당뇨병, 2) 간부전(경화증), 3) 70세 이상, 4) 지난 7일 이내에 조영제 노출, 5) 심부전(또는 좌심실 박출률 40% 미만), 6) 신장에 작용하는 약물 병용 투여. 환자들은 매일 한 번씩 질산염 칼륨 (KNO₃ 12 mmol) 또는 위약 (염화칼륨, KCl) 캡슐을 5일 동안 투여 받았다.

주요 연구 종결점은 급성 신장 손상에 대한 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 기준에 따라 정의된 CIN 발생률 (48시간 내 Cr 0.3 mg/dl 또는 1주일 내 Cr 1.5배 증가)이었다. 연구의 2차 종결점은 3개월 후 신기능 (eGFR), 12개월 후 시술관련 심근경색 및 주요 심혈관 사건 (MACE, 사망, 비치명적 심근경색 및 계획되지 않은 혈관재개통의 복합종결점) 발생률이 포함되었다. 양군에서 CIN 예방을 위한 표준 치료는 ESC 권장사항과 일치했다 (관상동맥 조영 술 전후 수분 섭취, 저이온성 조영제 사용).

3년 동안 총 640명의 환자가 무작위로 할당되었으며, 319명은 무기 질산염 군에, 321명은 위약군에 배정되었다. 시험 참가자의 평균 연령은 71.0세이며, 73.3%가 남성이었고, 75.2%가 백인이었다. 45.9%가 당뇨병을, 56.0%가 만성 콩팥병 (eGFR 60 ml/min 미만)을 가지고 있었으며, 평균 Mehran 점수는 10 점이었다. 중간 추적 기간은 1.0 년이었다.

무기질 질산염 치료는 CIN 발생률을 위약 대비 유의하게 감소시켰다. (그림1) (9.1% vs. 30.5%; p<0.001). 이 차이는 기저 Cr 농도 및 당뇨병 상태를 보정 후에도 지속되었다 (OR 0.21; 95%CI 0.13-0.34). 무기 질산염으로 이차 종결점도 향상되었으며, 시술관련 심근경색 비율 (2.7% vs. 12.5%; p=0.003), 3개월 후 신기능 (eGFR의 집단 간 변화 5.17 [IQR 3.94-7.39]), 그리고 1년 후 MACE 감소율 (9.1% vs. 18.1%; p=0.001)이 위약군 대비 향상되었다.

그림1. 조영제 유발 신증 (Contrast-induced nephropathy, CIN) 발생률의 그룹별 차이

결론적으로, 급성관동맥증후군을 가진 환자에서 관상동맥 조영술을 시행하는 신장 손상 위험 환자에서 식이성 무기 질산염은 위약과 비교하였을 때 CIN을 유의하게 감소시켰다. 이로써 3개월 후 주요신장사건 (MAKE) 과 12개월 후 주요심장사건 (MACE) 및 MAKE가 유의하게 감소하였다. (그림2) 이러한 결과는 CIN의 부담을 줄이고 관련된 장기 입원, 투석 등에 해당하는 상당한 비용을 감소시킴으로써 의료시스템에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 추후 주요심장사건에 대한 충분한 검정력을 가진 연구가 필요하다.

그림2. 무기 질산염 투여에 따른 주요심장사건(A) 및 주요신장사건(B) 발생의 Kaplan-Meier 생존곡선

임상적 의의

제한점으로는 단일기관에서 수행되었으며, 시술 전 수분보충 프로토콜이 명확하지 않으며, 거의 절반의 환자들이 진단적 관상동맥 조영술을 시행했음에도 불구하고 상당히 많은 용량의 조영제가 투여되었던 점, 무작위 배정을 했음에도 불구하고 그룹별 특징에 다소 불균형이 있었던 점, 조영술 후 5일 동안의 치료 regimen이 명확하지 않다는 점, KDIGO AKI stage가 1차 종말점으로 보고되지는 않았다는 점 등이다. 그러나 CIN 예방 뿐만 아니라 MACE 및 MAKE에서도 benefit을 보여준 첫번째 연구로서 의미가 크다 할 수 있겠다. 차후 다기관 연구로 MACE와 MAKE를 살펴볼 수 있다면 CIN의 임상경과에 대한 영향을 확인할 수 있을 것이다.

참고문헌

1) https://www.qmul.ac.uk/whri/clinical-activities/cvctu/trials-portfolio/nitrate-cin/
2) Jones D, et al. NITRATE-CIN Investigators. The Effect of Inorganic Nitrate on Contrast-Induced Nephropathy in Patients undergoing Coronary Angiography/Percutaneous Coronary Intervention for Acute Coronary Syndrome (ACS). ESC Congress 2023.
3) Beirne AM, Mitchelmore O, Palma S, Andiapen M, Rathod KS, Hammond V, Bellin A, Cooper J, Wright P, Antoniou S, Yaqoob MM, Naci H, Mathur A, Ahluwalia A, Jones DA. NITRATE-CIN Study: Protocol of a Randomized (1:1) Single-Center, UK, Double-Blind Placebo-Controlled Trial Testing the Effect of Inorganic Nitrate on Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undergoing Coronary Angiography for Acute Coronary Syndromes. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2021 Jul;26(4):303-309.