연구요약

LDL 콜레스테롤 농도를 최적으로 낮췄음에도 불구하고 심혈관 질환의 발병 위험은 여전히 남아있다. 그러므로 죽상동맥경화 심혈관 질환의 발병과 관련된 추가적인 위험 요인을 제거하는 새로운 치료법 개발이 필요하다. ESC 2023에서는 Lilly사에서 개발한 새로운 경구용 고지혈 치료제인 Muvalaplin의 제 1상 임상시험이 성공적으로 끝났음을 처음으로 보고하였다.

죽상동맥경화 심혈관 질환과 대동맥판 협착증 모두에서 중요한 발병요인 중에 하나가 Lipoprotein(a) [Lp(a)]이다. 일부 환자에서는 Lp(a) 수치를 낮추기 위해 Lp(a) apheresis를 사용할 수 있지만, 아직까지 Lp(a) 수치를 낮추는 데 승인된 약제는 없다. 최근 몇 년 동안 간에서 apolipoprotein의 합성을 감소시켜 Lp(a)를 선택적으로 감소시키는 몇 가지 치료법이 개발되었다.

그림 1. Antisense oligonuleotide와 siRNA를 이용한 고지혈증 치료제 (주사제)의 작용 기전

아직 초기 연구단계이지만, antisense oligonucleotide를 사용하면 Lp(a)가 약 80% 낮아지고, RNA interference는 최대 98%까지 Lp(a)를 감소시키는 것으로 보고되었다. 현재 이들이 심혈관 질환에 미치는 영향에 대한 대규모 임상시험이 진행되고 있다. 그러나 이 치료제는 주사제이기 때문에 향후 환자들이 선호하는 경구용 약제의 개발이 필요한 상황이다.

그림 2. Lp(a) 구조 모식도

Lp(a)는 apo(a)가 결합된 apo B100와 단백질 공유 결합을 통해 형성된 LDL-like particle로 구성되어 있다. 이 과정에는 간세포 내 apo(a) kringle IV 도메인 7과 8이 간세포와 Disse space에 있는 apo B100의 라이신 잔기에 처음 noncovalent 결합한 후 covalent disulfide 결합이 형성되는 과정이 포함된다.

Muvalaplin은 저분자 Lp(a) 억제제로서, apo(a)와 apo B100 사이의 초기 noncovalent 결합을 방해하여 disulfide 결합과 Lp(a)의 형성을 방지한다. 이 접근법은 apo(a)에서 자연적으로 발생하는 변이체를 모방하여 apo B100과 상호 작용할 수 없도록 하여, 결국 Lp(a) 수치를 낮춘다.

그림 3. 새로운 경구용 small molecule inhibitor, Muvalaplin의 작용 기전

발표자인 호주 Monash 대학의 Stephen Nicholls 교수에 따르면, 선택적 저분자 Lp(a) 형성 억제제인 Muvalaplin은 첫 복용 후 24시간 이내에 Lp(a) 수치를 낮추는 것으로 나타났다. 이후 Muvalaplin을 추가로 복용하면 Lp(a) 수치가 더 감소했다. 14일 동안 매일 투여한 결과 Lp(a) 수치를 최대 65%까지 낮췄으나, 특별한 부작용은 없었다.

임상적 의의

Muvalaplin은 Lipoprotein (a)의 형성을 방해하여 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 첫 경구용 small molecule 치료제이다. 이번 연구를 통해 Muvalaplin을 114명 (이 중 25명은 placebo, single- ascending-dose group 41명, Multiple-ascending-dose group 48명)의 건강한 사람에게 투약했는데, 매일 14일간 투약했음에도 특별한 부작용이나 약 복용에 대한 불편감은 없었다고 한다. 투약 후 24시간이내에 Lp(a)의 수치가 낮아졌으며, 14일간 최대 65%까지 Lp(a)의 수치를 낮췄다고 한다. 그러나 Muvalaplin의 안전성, 내약성 및 심혈관 환자에 대한 영향을 추가로 평가하기 위해서는 더 장기적이고 대규모의 임상시험이 필요하다.

참고문헌

1) Nicholls SJ, et al. JAMA 2023 Published online August 28, 2023.