연구요약

심혈관 위험도가 다양한 375명을 대상으로 수행한 위약 대조군 2b 상 임상이다. MK-0616을 6-30 mg 5가지 용량으로 하루한번 경구투여 하였다. 일차 평가변수는 8주 시점의 기저치 대비 LDL-C 강하율과 이상반응, 이상반응에 의한 연구중단이었다. 이차 평가변수는 8주 시점의 apoB, non-HDL-C 변화율과 LDL-C 목표 달성률이었다. (ASCVD군, 중등도-고위험군, 경계위험군에서 각각 <70, <100, <130 mg/dL를 목표치로 정했다).

49%가 여자, 나이의 중간값은 62세였다. 기저 LDL-C는 평균 120 mg/dL, ASCVD 환자는 39%, 스타틴 미뵥용, 중간용량 이하 복용, 고용량 복용자는 39, 35, 26% 였다. 8주 시점에 모든 용량에서 LDL-C 농도가 유의하게 내려갔다 (6 mg에서 -41%, 12 mg에서 -56%, 18 mg에서 -59%, 30 mg에서 -61%). 전체 이상반응 발생률은 시험군과 대조군에서 비슷했고 (시험군 40-43%, 대조군 44%), 약제 중단건수는 각군에서 2건이하였다. 16주까지 추적했을때도 심각한 이상반응은 드물었고 해당 반응시 약제관련성은 없었으며, 제일 흔한 이상반응은 covid-19 감염이었다. apoB는 최대 -52%, non-HDL-C은 최대 -56% 변화율을 나타냈다. LDL-C 목표 달성률은 각 용량에서 81%, 86%, 91%, 91%로 나타났다. 시험적 표지자 중 Lp(a)는 최대 24% 상승하였다.

임상적 의의

2021년 AHA에서 1상 연구가 발표되고 약 1년반만에 발표된 2b상 연구다. 한마디로 말하면 지금까지는 매우 좋다고 하겠다. 1상에서 보인 LDL-C 최대 변화율인 -65%에 근접한 결과였고, 이번 2b상에서는 1상보다 적은 최대용량에서 이정도가 달성되었다. 1상보다 환자의 평균 나이가 상당히 많았음에도 불구하고 눈에 띠는 이상반응이 (물론 참여자 수가 300명대로 충분하다고 할 수는 없지만) 없다는 것이 고무적이다.

최근 도입되거나 임상시험중인 지질강하제 중, 스타틴에 추가했을때 LDL-C 강하에 대해 이정도의 효과가 있는약은, 이미 사용중인 두가지 PCSK9 항제약제 (에볼로쿠맙, 알리로쿠맙), siRNA (인클리시란), ANGPTL3에 대한 약제 (에비나쿠맙 등) 이다. 그러나 이 약제들은 모두 파하주사로 사용되며, 이중 ANGPTL3 약제는 아직 outcome 연구가 없다. 다시말해서 경구약제로는 MK-0616이 유일하다. 또한 bempedoic acid가 구미 여러지역에서 이미 승인되어 사용되고 있고 최근에 대규모 outcome 연구에서 임상적 이득이 먼저 증명된 것이 장점인데, LDL-C 강하율만 보자면 MK-0616에는 미치지 못한다.

언제나 그렇듯이 MK-0616도 1) 임상 outcome에 대한 이득을 증명해야하고, 2) 좀더 장기간 사용시의 안전성이 있어야하고, 3) 적절한 NNT와 가격으로 출시되어야 시장에서 상당한 승산이 있을것이다. 그럼에도 불구하고 LDL-C이라는 심혈관질환 예방을 위한 최고의 타겟에 올라탔다는 점, 지금까지는 유효성이 일관되게 나오는 경구약이라는 점이 제일 큰 파괴력인 듯하다.

참고문헌

1) Ballantyne CM, et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0606: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. In press.