연구요약

많은 무작위 배정연구를 통해서 스타틴을 이용한 저밀도지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 강하 요법이 심뇌혈관 위험성을 효과적으로 감소시킨다는 사실이 확인 되었다. 특히 고위험 환자에서는 고강도 스타틴을 이용하여 LDL-C을 최대한 낮추는 것이 필요하다. 하지만 실제 임상에서는 LDL-C을 목표치 까지 낮추지 못하는 경우가 많은데, 이에 대한 가장 큰 걸림돌이 되는 것이 바로 스타틴에 의한 근육통(statin associated muscle symptom, SAMS) 발생이다. SAMS의 빈도는 비교적 흔하여 7~29% 정도로 보고되고 있다. 스타틴이 HMG-CoA reductase를 억제하면서 근육의 형성 및 기능 유지에 필요한 여러가지 물질들 생성도 감소하여 SAMS가 발생하는 것으로 알려져 있다. Bempedoic acid는 비스타틴 경구 약제로써 간에서 HMG-CoA reductase의 상위 단계에서 ATP-citrate lyase를 억제하여 콜레스테롤 합성을 줄인다. Bempedoic acid는 prodrug으로 오직 간에서만 활성화되어 작용을 하므로 근육 세포에 영향을 주지 않는다. 이러한 배경하에 “SAMS으로 인하여 LDL-C 목표치 도달이 어려운 경우 bempedoic acid가 스타틴 대체 약제로 사용될 수 있겠다”라는 가설이 제시 되었고, 이를 검증하고자 무작위배정 연구가 진행 되었다.

   Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen (CLEAR) Outcomes은 무작위배정, 이중맹검 임상시험 연구이다. 다음의 3가지 조건을 만족하는 13,970명의 환자들 등록하였다:
   1) 이미 동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)가 발생하였거나 ASCVD 발생 위험도가 높은 환자
   2) 규명된 스타틴 불내성(intolerance)
  3) 최대 가용 지질강하제(스타틴[부작용을 유발하지 않을 정도의 저용량], ezetimibe, PCSK9 억제제, nicotinic acid, fenofibrate, niacin 및 bile acid resins 등의 단독 혹은 병합 요법)를 사용함에도 불구하고 LDL-C ≥100 mg/dL인 경우
   등록된 환자는 bempedoic acid 180 mg 투약군과 대조군으로 무작위 배정하였고 추적 관찰하면서 심뇌혈관 사건 발생을 확인하였다. 양군에서 guideline-directed medical therapy는 지속 되었다. 연구의 일차종결점은 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 및 관상동맥 재혈관화의 총합이다. 중간 값 40.6개월의 연구기간 동안 LDL-C 수치는 bempedoic acid 투여 군에서 기저치 대비 평균 20~25% 정도 낮게 유지가 되었다. 연구의 일차종결점 발생률은 bempedoic acid 투여 군에서 11.7%로 대조군 13.3%보다 유의하게 낮았다(95% CI, 0.79-0.96; P=0.004) (그림 1). 임상 사건을 세부 항목으로 살펴 보면 심근경색은 23% (95% CI, 0.76-0.96; P=0.006), 관상동맥 재혈관화는 19% (95% CI, 0.72-0.92; P=0.001)를 감소 시켜주는 효과를 보여 주었다. 사망률은 양군 간에 차이가 없었다. Bempedoic acid 투여 군에서 대조군에 비해서 신기능 감소, 통풍(3.1% vs. 2.1%), 담석(2.2% vs. 1.2%) 및 간수치 상승 등의 부작용이 더욱 빈번하게 동반되었지만 그 정도가 심하지는 않아서 약을 중단해야 할 정도는 아니였다. 근육통의 빈도는 bempedoic acid 투여 군에서 대조군에 비해서 적게 발생하였다(5.6% vs. 6.8%).

그림 1. 일차종결점 임상 사건 발생에 있어 bempedoic acid의 효과(발췌: Nissen et al. N Engl J Med 2023)

임상적 의의

스타틴이 강력한 근거를 바탕으로 이상지질혈증 치료의 근간이 되고 있다. 특히 고위험 환자의 경우 LDL-C 강하 요법이 예후 개선에 크게 기여하므로 고강도의 스타틴 요법이 최근 더욱 강조되고 있다. 하지만 적지 않은 수의 환자들이 스타틴 사용으로 인한 부작용을 겪고 있고, 이로 인하여 목표 LDL-C에 도달 하지 못하는 경우가 많다. 스타틴 불내성으로 스타틴 복용을 중단하거나 용량을 줄일 경우 심혈관 위험도는 올라가기 때문에 이를 해결하는 것이 환자의 예후 개선 측면에서 매우 중요하다. CLEAR outcome trial에서는 SAMS를 포함한 스타틴 불내성을 가지고 있는 환자들에게 있어 bempedoic acid가 차선책으로 효과적인 약이 될 수 있음을 보여 주었다. 비록 bempedoic acid가 기존에 40-50%의 추가적인 LDL-C 감소 효과를 보여 주었던 PCSK9 억제제와 비교하여 LDL-C 수치를 낮추는 효과가 20-25%로 다소 미약하였으나 이 정도의 LDL-C 강하 요법도 환자의 예후 개선에는 유의한 효과가 있었다. 특히 bempedoic acid는 LDL-C을 낮추는 효과 이외에도 C-reactive protein 농도를 낮추는 효과가 뛰어나서 항염증 반응에도 관여할 것이라는 가설이 제시되고 있다. 하지만 bempedoic acid가 간에서 주로 작용을 하고 요산 배출을 줄이는 효과로 인하여 신기능, 간기능 저하 소견이 있거나 통풍 및 담석 발생 고위험 환자들은 사용을 주의해야 할 것이다. 향후 bempedoic acid가 스타틴 불내성을 보이는 고위험 환자에서 ezetimibe와 PSCK9 억제제와 함께 비스타틴 계열 약제로서 임상에서의 활약을 기대해 본다.

참고문헌

1) ACC 2023. Joint American College of Cardiology/Journal of the American College of Cardiology Late-Breaking Clinical Trials (Session 402)
2) Agarwala A, Goldberg AC. Bempedoic acid: a promising novel agent for LDL-C lowering. Future Cardiol 2020;16:361-371.
3) Nissen SE, Lincoff M, Bernnan D, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med 2023 [e-pub]. DOI: 10.1056/NEJMoa2215024