연구요약

폐동맥 고혈압 치료제가 본격적으로 개발된 2000년 대 이후 다양한 경구 및 비경구 (parenteral) 선택적 폐혈관 확장제 (selective pulmonary vasodilator) 가 환자들의 삶의 질 향상 및 생존기간 연장에 기여해왔으나 새로운 약제 출현을 모두가 기대하고 있는 상태였다.

2023년 ACC에서 Dr. Marius M. Hoeper는 안정적으로 선택적 폐혈관 확장제를 투여받고 있는 환자들을 대상으로 sotatercept를 피하로 3주마다 투여하는 이중맹검 임상 시험인 STELLAR 결과를 발표하였다. STELLAR 연구는 21개국, 91개 폐고혈압 전문 센터에서 임상시험이 진행되었으며, 323명의 성인 환자가 1:1 무작위 배정되었고, sotatercept (0.3 mg/kg로 시작하여 0.7 mg/kg로 증량)와 위약이 3주마다 투여되었다. 1차 종말점이었던 투여 후 24주 째의 6분 걷기 거리 (6 minutes walk distance) 검사에서 sotatercept 군은 34.4 m 증가한 반면에 위약군은 1.0 m 증가에 그쳐 sotatercept 군에서 현저히 좋은 결과를 보여주었다 (p<0.001, 그림 1). 또한, sotatercept 환자군은 9개의 2차 종말점 중 8개의 지표에서 호전 소견을 보였다. 특히, 평균 관찰기간 32.7주 동안 첫번째 사망이나 비치명적 임상적 악화 사건 (non-fatal clinical worsening event) 발생이 sotatercept 환자군에서 현저하게 적게 발생하게 하여 84%의 위험을 감소시켰다 (HR 0.16[95% CI:0.08 to 0.35], 그림 2). 임상 시험 기간 중 중대한 이상반응은 sotatercept 환자군에서 덜 발생하였으나, 모세혈관확장증, 혈색소 증가, 혈소판 감소, 혈압 상승은 sotatercept 환자군에서 더 발생하는 경향을 보였다. Sotatercept는 activin 신호계 억제제로서 증식을 억제하는 신호계와 증식을 촉지하는 신호계의 재균형 (rebalancing) 역할을 통해 폐혈관의 reverse-remodeling에 관여하는 작용을 한다 (그림 3).

그림1. 투여 24주 뒤 6분 걷기 거리

그림2. 첫번째 사망이나 비치명적 임상적 악화 사건 (non-fatal clinical worsening event) 발생

그림3. Sotatercept 작용 기전

임상적 의의

Sotatercept는 혁신 신약으로서 기존 폐동맥 고혈압 약제를 투여받고 있는 환자에게 부가적으로 투여 시 임상 양상의 호전을 가져올 수 있는 약제이다. STELLAR 연구를 통하여 폐동맥 고혈압 치료 전략의 새로운 방향성이 제시되게 되었으며, 한동안 새로운 폐동맥 치료 약제 개발이 더디었던 상황에서 새로운 약제 개발이 계속될 것이라는 희망을 가지게 된다.

참고문헌

1) Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023 Mar 6. DOI: 10.1056/NEJMoa2213558
2) Joshi SR, Liu J, Bloom T, et al. Sotatercept analog suppresses inflammation to reverse experimental pulmonary arterial hypertension. Sci Rep 2022;12(1):7803.
3) Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2021;384:1204-15.
4) Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: PULSAR open-label extension. Eur Respir J 2023;61(1):2201347.