연구요약

먼저 ANGPTL3에 대한 siRNA ARCHES-2 연구는 대조군과 용량별 환자그룹을 포함해 200 여명 대상의 연구이며, 연구의 중간분석이다. 중성지방 농도 200-250 정도의 환자였다. 16주간 투여후 중성지방은 최고 59%까지, LDL-C은 최고 32%까지 강하되었다. MRI로 확인한 결과 간의 지방축적은 감소하는 경향이었다. 이것은 antisense약에서 간의 지방축적이 76%까지 상승한 결과와 반대였다. 심각한 이상반응은 없었다.

APOC3에 대한 siRNA 연구는 APOC3가 LPL 관련 단백질이고, 킬로미크론혈증에 중요한 분자라서 대대로 중증 고중성지방혈증 환자를 대상으로 수행되고 있다. 중간분석이다. 연구명칭은 SHASTA2 이며, 대조군을 포함해 200여명 환자가 등록되었으며, 중성지방 기저치는 >500 인 환자가 대상이었다 (중간값 650-700). 16주의 치료뒤에 중성지방은 최고 86%까지 감소, HDL-C은 99%까지 증가, LDL-C 값은 10-20%가량 증가, nonHDL-C은 35-45% 감소하였다. 안전성에 대한 문제는 나오지 않았다.

임상적 의의

가히 고중성지방혈증 혹은 중성지방 함유 지단백에 대한 신약의 초기 임상이 쏟아지는 시대이다. 두 연구 모두 중간분석이고 임상 outcome 연구는 아니기 떄문에, 약제의 효용에 대해 깊이있고 결정적인 평을 하기는 어렵다.

Lp(a)같은 새로운 표적에 대한 연구를 포함해서 주로 중성지방 함유지단백을 표적으로 하는 최근 개발 약제들은 항체, antisense, siRNA 순서로 또는 항체 약제 없이 antisense와 siRNA를 중심으로 개발되고 있다. 종합적으로 볼 때 1) antisense 약제중 전부는 아니지만 일부가 간독성이 문제가 되고 있으며, 2) ANGPTL3 약제가 중성지방과 LDL-C 모두에 대한 강하효과가 있어서 장래가 좀더 촉망되며 (하지만 PROMINENT에서 보듯이 결과는 나와봐야 안다), 3) APOC3 약제는 주로 중증 고중성지방혈증 환자에서 연구되고 있는데, LDL-C을 상당히 높이는 문제가 있어서, 심혈관 outcome에 대한 이득보다는 췌장염 예방 효과가 우선될 것으로 생각된다. 안전성은 오래된 1세대 antisense에 비해서 전반적으로 개선되는 중으로 보인다.