연구요약

저항성 고혈압은 전체 고혈압 환자들 중 약 10-15%를 차지하며 심혈관질환의 발생위험이 1.5-2배 증가하는 것으로 보고가 되고 있다. 이 연구는 저항성 고혈압에서 dual endothelin receptor antagonist인 aprocitentan의 혈압강하효과를 입증하기 위한 3상 연구였다. 연구는 3개 단계로 나눠서 진행했는데 1단계는 이뇨제를 포함, 3제 이상의 고혈압 약물로 치료 중에도 진찰실 혈압이 140/90 mmHg 이상인 사람들을 위약, aprocitentan 12.5mg, 25mg으로 무작위 배정하여 4주 후 unattended automatic office SBP(AOBP)를 측정하였고(일차 종말점) 그후 2단계에서는 32주간 모든 환자들에게 aprocitentan 25mg을 투약하게 하였고 3단계에서는 다시 12주간 위약 대 aprocitentan 25mg으로 무작위배정을 하는 것으로 진행하였다. 3단계에서 4주째 AOBP의 변화를 주요 2차 종말점으로 정의를 하였다. 또 다른 2차종말점은 24시간 수축기혈압(ABPM) 강하의 차이로 정의를 하였다. 연구결과 총 730명의 환자들이 등록이 되었고 일차종말점은 aprocitentan 12.5mg 대 위약은 AOBP차이가 -3.8mmHg(97.5% CI: -6.8에서 -0.8, p=0.0042), aprocitentan 25mg 대 위약은 -3.7mmHg(97.5% CI: -6.7에서 -0.8, p=0.0046)로 통계적인 유의성이 관찰되었다. 2차종말점은 aprocitentan 12.5mg 대 위약은 24시간 ABPM의 차이가 -4.2mmHg(95% CI: -6.2에서 -2.1), aprocitentan 25mg 대 위약은 -5.9mmHg(95.0% CI: -7.9에서 -3.8)로 통계적인 유의성이 관찰되었다. 3단계에서는 aprocitentan에서 위약으로 변경한 위약군에서 AOBP가 유의하게 다시 상승하였다(5.8mmHg, 95% CI: 3.7에서 7.9, p < 0.0001). 가장 흔한 부작용은 중등도이하의 부종으로 위약, aprocitentan 12.5mg, aprocitentan 25mg군에서 각각 2%, 9%, 18%에서 관찰되었으며 전체 7명의 환자들이 부작용 때문에 연구를 중단하였다.연구 중 11명의 환자들이 사망하였으나 약과의 연관성으로 추정되는 사망은 없었다. 결론적으로 aprocitentan은 일차종말점과 2차종말점에서 모두 위약대비 유의한 혈압강하효과가 입증되었고 가장 흔한 부작용은 부종이었으나 대부분 중등도 이하의 부종으로 연구를 중단하는 경우는 11건 밖에 없었다.

임상적 의의

현재까지 저항성 고혈압의 치료는 이뇨제를 포함 3제 요법을 사용함에도 혈압이 조절이 안될 경우 spironolactone을 추가하고 이후 단계적으로 beta blocker, alpha blocker, vasodilator를 순차적으로 추가하라고 되어 있다. 이렇게 할 경우 조절이 되는 경우가 상당수 있으나 약의 부작용 때문에 사용을 못하는 경우가 많이 있고 저항성 고혈압 자체가 워낙 약물치료에 대한 반응이 좋지 못한 경우가 많기 때문에 새로운 기전의 항고혈압약물이 3상에서 효과를 입증했다는 것은 임상적인 의의가 크다고 할 수 있겠다. Endothelin은 기전적으로 심혈관질환의 발생위험과 밀접하게 연관되어 있고 고혈압의 병태생리기전에 중요한 neurohormone이기 때문에 이전부터 매력적인 표적으로 주목되어 많은 연구가 진행되어 왔었는데 가장 큰 난관이 대표적인 부작용인 전신부종이었다. Dual endothelin receptor antagonist는 기전적으로 부종이 적을 것으로 예상이 되었고 실제로 2상에서는 부종의 정도나 빈도가 기존의 endothelin antagonist에 비해 적어서 기대를 했었지만 그럼에도 부종의 발생이 얼마나 심할지가 관심사였다. 결과를 보면 예상했던대로 aprocitentan군에서 용량의존적으로 부종의 발생이 증가하기는 하였으나 대부분의 경우는 중등도 이하의 부종으로 이뇨제 용량의 조절로 잘 조절이 되었다고 보고 하였다. 한가지 문제점은 혈압강하의 효과 대비 약물의 가격이 워낙 고가이기 때문에 과연 국내에 들어올 수 있을지, 들어온다면 적응증이 어떻게 될지는 기다려 봐야 할 것이다.

참고문헌

1) Schlaich MP et al. Dual endothelin antagonist aprocitentatn for resistant hypertension(PRECISION): a multicenter, blinded, randomized, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2022 in press
2) Minjae Yoon et al. Prevalence and prognosis of refractory hypertension diagnosed using ambulatory blood pressure measurements. Hypertension Research 2022;45(8):1353-62.