연구요약

COURAGE 연구에서 안정형 협심증 환자에서 관상동맥중재시술이 약물치료에 비해 우수한 성적을 보여주지 못했다. 하지만, COURAGE 연구는 심근허혈의 정도가 심하지 않은 안정형 협심증 환자를 대상으로 지금은 잘 쓰지 않는 일반스텐트를 사용한 연구라는 비판이 제기되었다. 이에, 심근허혈이 증명된 환자를 대상으로 현재 쓰고 있는 스텐트를 사용한 새로운 연구의 필요성이 대두되었다. ISCHEMIA 연구는 심근허혈의 정도가 중등도 이상인 환자를 대상으로 약물용출성 스텐트를 사용하여 약물치료와 성적을 비교하기로 하였다. 중등도 이상의 심근허혈이 증명된 안정형 협심증 중 가능하면 관상동맥컴퓨터 단층촬영을 시행하여 50%이상의 관상동맥협착 소견 (좌주간부 제외)이 있는 환자를 대상으로 조기침습적 치료군 (약물치료 + 관상동맥 조영술 + 관상동맥중재시술)과 조기보존적 치료군 (약물치료 + 필요시 관상동맥조영술)으로 무작위 할당하여 연구를 진행하였다. 일차 종말점은 심혈관 사망, 심근경색증, 불안정협심증으로 인한 재입원, 심부전, 심장마비로 정의하였다.

ISCHEMIA 연구는 다국가 (37개국), 다기관 (320개 센터)에서 등록된 8518명의 환자 중 5179명의 환자가 선별되어 2588명의 조기 침습적 치료군과 2591명의 조기 보존적 치료군으로 무작위 할당되었다. 등록된 환자의 연령은 64세 (중위값) 전후로 23%가 여자였고, 42%에서 당뇨병을 가지고 있었다. 3909명 (75%)의 환자에서 stress imaging test후 등록되었고 나머지 25%의 환자는 운동부하검사 후 등록되었다. 3912 (73%) 환자에서 관상동맥 컴퓨터단층촬영이 시행되었다. 50%의 환자에서 심한 심근허혈, 33% 환자에서 중등도의 심근허혈이 증명되었다. 일차종말점의 발생은 조기 침습적 치료군에서 13.3%, 조기 보존적 치료군에서 15.5% (adjusted HR 0.93; 95% CI 0.80 – 1.08, P=0.34)로 차이가 없었다. Kaplan-Meier 생존곡선에서 초기 6개월간은 조기 침습적 치료군에서 조기 보존적 치료군에 비해 주요사건의 발생이 높았으나 이후 역전되어 4년째 조기 보존적 치료군에서 조기 침습적 치료군에 비해 주요사건의 발생이 더 높았다. ISCHEMIA-EXTEND 연구는 기존의 ISCHEMIA 연구에 등록된 환자 중 생존하여 연구철회를 하지 않고 장기추적결과 제공에 동의한 4,825명을 추적관찰 하였다. ISCHEMIA-EXTEND 연구에 등록된 환자의 연령은 64세 (중위값) 전후로 22%가 여자였고, 41%에서 당뇨병을 가지고 있었다. 2021년 12월부터 연구에 등록된 센터를 중심으로 데이터를 수집하여 조기 침습적 치료군과 조기 보존적 치료군의 총 사망, 심혈관사망, 비-심혈관사망을 비교분석 하였다 (그림). 7년 추적 관찰동안 조기 침습적 치료군과 조기 보존적 치료군 사이에 총 사망에 차이는 없었다 (12.7% 대 13.4%, adjusted hazard ratio [HR] = 1.00, 95% confidence interval [CI]: 0.85 to 1.18; p = 0.741). 하지만, 심혈관사망은 조기 침습적 치료군에서 조기 보존적 치료군에 비해 유의하게 낮았다 (6.4% 대 8.6%, adjusted HR = 0.78, 95% CI: 0.63 to 0.96; p = 0.008). 반면에 비-심혈관사망은 조기 침습적 치료군이 조기 보존적 치료군에 비해 유의하게 높았다 (5.6% 대 4.4%, adjusted HR = 1.44, 95% CI: 1.08 to 1.91; p = 0.016)

그림. ISCHEMIA-EXTEND 연구 설계 및 결과

임상적 의의

ISCHEMIA-EXTEND 연구의 의미는 크게 네 가지를 들 수 있다. 첫째, 기존의 ISCHEMIA 연구의 중장기 추적연구로 의미를 가진다. 기존 ISCHEMIA 연구에서 조기 침습적 치료군과 조기 보존적 치료군 사이에 추적 관찰기간 동안 일차종말점의 발생에는 유의한 차이가 없었다. 하지만, 초기 6개월 이내에는 조기 침습적 치료군에서 일차종말점이 더 많이 발생하였으나 6개월 이후에는 역전되어 오히려 조기 보존적 치료군에서 조기 침습적 치료군에 비해 주요사건이 더 많이 발생하는 경향을 보였다. 이는 장기추적결과의 필요성을 보여준다고 할 수 있다. ISCHEMIA-EXTEND는 이런 궁급증에 답하는 연구로 계획되었으나 총 사망, 심혈관사망, 비-심혈관사망에 대한 정보만을 수집하여 일차종말점의 차이를 비교하는 데는 한계를 보였다.

둘째, 기존의 ISCHEMIA 연구와 마찬가지로 ISCHEMIA-EXTEND 연구의 중장기 추적관찰결과도 조기 침습적 치료군과 조기 보존적 치료군 사이에 총 사망에는 차이가 없었다. 이는 기존의 안정형 협심증 환자를 대상으로 한 관상동맥중재시술과 약물치료를 비교한 메타분석의 결과와 같은 일관된 결과라고 할 수 있다.

셋째, 기존의 ISCHEMIA 연구에서는 조기 침습적 치료군과 조기 보존적 치료군 사이에 심혈관 사망에는 차이가 없었다. 하지만, ISCHEMIA-EXTEND 연구에서는 조기 침습적 치료군에서 심혈관 사망의 발생이 조기 보존적 치료군에 비해 22% 유의하게 낮았다. 이는 기존의 안정형 협심증 환자를 대상으로 한 메타분석에서 관상동맥중재시술 + 약물치료군이 약물치료 단독군에 비해 심혈관사망을 21% 유의하게 낮추었다는 결과와 일치하는 것으로 생각된다.

넷째, 기존의 ISCHEMIA 연구에서 보였던 조기 침습적 치료군에서 조기 보존적 치료군에 비해 비-심혈관사망이 유의하게 높았던 결과는 ISCHEMIA-EXTEND 연구에서도 똑같이 재현되었다. 하지만, 사망원인을 자세히 보면 조기 침습적 군에서 암에 의한 사망이 2배가량 높았던 것을 알 수 있다. 따라서, 인과관계에 대한 추가적인 조사가 필요할 것으로 생각된다.

ISCHEMIA-EXTEND 연구의 결과는 기존의 ISCHEMIA 연구의 연장 선상에서 이전의 많은 연구들이 보여준 결론들과 궤를 나란히 하고 있다. 안정형 협심증환자에서 조기 침습적 치료는 조기 보존적 치료에 비해 총 사망을 줄이지 못함을 재확인하고 있다. 하지만, 심혈관사망과 비-심혈관사망에 대해서는 서로 상반된 결과를 보여주어 치료전략을 수립함에 있어서 의사-환자 공유 의사결정이 중요함을 시사하고 있다. ISCHEMIA-EXTEND 연구의 결과가 우리의 치료행태에 어떤 영향을 줄 것인가에 대해서는 향후 추가적인 분석이 필요해 보인다. 아울러, 2026년에 발표될 10년 장기 추적결과를 기다려 봐야겠다.

참고문헌

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