연구요약

2020년에 발표된 Hygia Chronotherapy Trial은 Spain에서 진행된 연구로 19,084명의 고혈압 환자들을 1개 이상의 혈압약을 밤에 주는 환자군(bedtime dosing군)과 혈압약을 아침에 처방하는 환자군(upon awakening군)으로 random하여 연구를 진행하였고 그 결과 bedtime dosing군에서 유의하게 primary CVD outcome을 감소시켜(HR: 0.55, 95% CI: 0.50-0.61) 큰 이슈가 됐었다.1 그 밖에 같은 연구 group에서 진행했던 MAPEC연구에서도 night time dosing이 심혈관질환의 발생위험을 줄인다고 보고가 됐었다.2,3) 그렇지만 chronotherapy의 CV outcome 감소효과는 한 연구 group에서만 발표가 되어 왔고 같은 혈압약을 단순히 밤에 준다는 이유 만으로 CVD outcome이 45%나 감소된다는 놀라운 결과를 뒷받침할 후속 연구가 아직까지 없었기 때문에 주요 진료지침에서는 chronotherapy를 적극적으로 권고하지는 않았었다. 그런 의미에서 TIME연구는 매우 중요한 연구로 chronotherapy의 효능을 검증하기 위해 21,000명의 고혈압 환자들을 대상으로 영국에서 진행된 연구로 pragmatic trial로 진행된 연구였다. 환자들은 지역광고를 통해 모집을 하였고 website에서 동의를 받은 후 evening dose군과 morning dose군으로 무작위배정을 하여 연구를 진행하였고 composite primary endpoint는 vascular death, non-fatal MI로 인한 입원, non-fatal stroke으로 인한 입원의 총합으로 정의를 하였다. Endpoint는 national database, 환자 email을 통해 수집을 하였고 나머지는 환자들의 담당의사들을 통해 수집을 한 후 independent adjudication committee를 통해 검증을 하였다. 연구결과 21,104명의 고혈압 환자들이 등록되었고 10,503명이 evening dose군에 10,601명이 morning dose군으로 배정되었다. Median follow up duration은 5.2년이었다. Primary endpoint는 evening dose군에서 362명(3.4%), morning dose군에서 390명(3.7%)에서 발생하여 unadjusted HR는 0.95(95% CI: 0.83-1.10, p=0.53)로 통계적인 유의성은 관찰되지 않았다.

임상적 의의

이 연구는 Hygia연구결과를 뒷받침하는 결과를 얻지 못하였고 이 연구결과를 토대로 향후 진료지침에서는 혈압약의 복용시간은 환자가 편한 시간에 복용을 하는 것으로 권고가 될 것으로 생각된다. 그렇지만 연구결과를 해석할 때 주의해야 할 점은 이 연구결과가 나왔다고 해서 ‘chronotherapy를 하지 말라’는 의미는 아니고 ‘chronotherapy가 morning dosing에 비해 CV outcome을 개선시켜 주지는 않는다’라고 이해를 해야 할 것이다. 왜냐하면 nocturnal hypertension이 동반된 morning hypertension을 조절하는데 있어서는 nighttime dosing이 효과적이기 때문이다. 따라서 night time dosing이 필요한 사람들은 현재대로 처방을 하되 ‘심혈관질환의 발생위험을 감소시킬 목적으로 통상적으로 혈압약을 밤에 처방할 필요는 없다’가 이 연구의 주된 메시지가 아닌가로 생각이 된다. 다만 연구의 한계는 1) 진찰실 외 혈압검사를 시행하지 않았기 때문에 백의고혈압이 배제가 안된 환자들이 포함이 되었을 것이고 2) ABPM이 연구 protocol에 포함되어 있지 않아 evening dosing이 도움이 될 만한 nocturnal hypertension, morning hypertension군에서의 효과를 따로 분석하지 못했다고 할 수 있겠다.

참고문헌

1) Hermida RC, Crespo JJ, Dominguez-Sardina M et al. Eur Heart J 2020;41(48):4565-76.
2) Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Chronobiol Int 2010;27(8):1629-51.
3) Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Diabetes Care 2011;34(6):1270-6.