연구요약

심부전은 만성 염증과 연관되어 있으며, 염증 반응은 심부전뿐만 아니라 다양한 질병을 악화시키는 결정적 이유가 되기도 한다. 특히, 염증으로 인해 유발되는 면역 시스템의 활성화는 심혈관 기능 장애를 일으켜 심부전을 일으킬 수도 있다. 최근에는 CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study) trial을 통해 면역 활성에 연루된 IL-1 beta를 억제하면 심혈관 질환을 막을 수 있다는 결과가 보고되었다. 이와 같이 염증 반응이 심부전을 포함한 여러가지 질병에서 나쁜 역할을 하고 있음은 잘 알려져 있었다. 그런데, 하노버 대학의 Wollert 교수의 생각은 달랐다. “염증 반응이 우리에게 이로운 점은 없을까?”라는 궁금증을 풀기 위해서 이 연구가 시작되었다고 한다. 즉, 심장에 염증이 생겼을 때 도움을 주러 오는 호위무사가 있을 거라고 생각한 것이다. 실제로 염증 반응에 동원된 Myeloid 세포에서 분비되는 여러가지 단백질들이 심장의 재생에 도움을 주기도 하고, 혈관 신생 (angiogenesis)에 도움이 된다는 보고가 있었다. 그러나, 그 기전은 아직 알려져 있지 않았기 때문에 본 연구가 흥미로웠다.

Wollert 교수는 심근경색증 직후에 spleen의 Myeloid 세포들 중 단핵구와 대식세포를 분리한 다음 심근경색증에서 특이하게 분비되는 단백체를 분석하였다. 이를 통해 Meteorin-like (METRNL)을 찾아냈는데, 이는 약 30 kDa의 단백질로 마우스와 휴먼에서 89%의 높은 homology를 나타낸다. METRNL은 심근경색 직후, 단핵구와 대식세포에서만 발현되었고, 특히 심근경색 부위의 혈관내피세포 근처에서 많이 발견되었다. METRNL 넉아웃 마우스는 발생단계에서는 정상적이었으나, 심근경색을 유발하였더니, scar size가 증가되었고, LV dysfunction도 증가되었다. 또한 이 넉아웃 마우스는 MI (Myocardial infarction) border zone의 혈관신생이 억제된다는 사실도 발견되었다. 결론적으로 심근경색에서 발현되는 METRNL은 혈관신생을 유도한다. METRNL을 혈관내피세포의 배양액에 첨가했을 때, 혈관내피세포 증식과 이동을 증가시키는 것을 관찰하여, 혈관내피세포에 METRNL에 대한 수용체가 있을 것으로 생각하게 되었다. 결국 Mass spectrophotometer를 이용하여 METRNL의 수용체인 KIT를 혈관내피세포에서 발굴하였다. KIT는 이전에 stem cell factor (SCF)의 수용체로 알려져 있었고, SCF는 발생과 조혈 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있었다. 이 연구에서 KIT는 심근경색 이후에는 혈관내피세포에서 주로 발현이 증가되었다. 그런데, SCF는 심근경색 이후에 증가하지 않았고, METRNL만이 증가하였으며, METRNL 넉아웃 마우스의 경우에는 심근경색 이후 KIT가 발현되는 혈관내피세포의 증식이 발견되지 않았다. 이 결과를 통해 심근경색에서는 SCF가 아니라 METRNL이 혈관내피세포의 KIT와 결합하여 신호를 전달함으로써 혈관신생을 유도한다는 사실이 확인되었다.

METRNL이 심근경색증 치료에 사용될 수 있을지에 대한 답을 얻기 위하여 METRNL 단백질을 심근경색 이후 7일동안 subcutaneous로 주입하였더니, 심근경색 유발 이후에 scar size는 줄고, 좌심실 기능은 상당히 좋아졌다. 이를 통해 METRNL의 임상적 효력이 증명되었다¹.

Wollert 교수팀은 Myeloid cell과 심장의 대화법을 찾기 위해 염증과 관련된 세포들을 연구했는데, 이들이 분비하는 단백질 즉, 대화 수단 중 하나를 더 소개하였다. Myeloid-derived growth factor (MYDGF)는 16 KDa의 크기를 가지며, 마우스와 휴먼에서 97% 유사성이 있다. 그만큼 마우스에서 연구한 결과가 인간에게도 적용이 된다고 할 수 있다.

Wollert 박사는 이전 연구에서 MYDGF가 심근경색이 발병한 이후 혈관신생과 tissue repair에 도움이 된다는 결과를 보고하였다. Pressure overload heart를 유발하기 위해 마우스의 TAC (Transverse Aortic Constriction) 모델을 만들었고, 이때 발생되는 염증에서 단핵구와 대식세포가 MYDGF를 발현한다는 사실을 발견했다. 흥미로운 점은 severe aortic stenosis 환자의 plasma에서 MYDGF가 높은 수준으로 존재하였고, 이 환자는 TAVI를 한 이후에는 MYDGF 혈중 농도가 상당히 떨어졌다. 또한 MYDGF 넉아웃 마우스에 TAC를 유도하였더니, LV dilatation과 LV systolic dysfunction이 증가되었으며, Ca2+ cycling (homeostasis)와 sarcomere function도 손상되었다. 이로서 MYDGF와 pressure overload와의 상관관계는 확실히 증명되었다. MYDGF의 downstream target을 찾기 위해 TAC 모델에서 심장 조직에 대한 proteomics 분석을 하였고, PIM이 activation 되는 것을 발견했다. MYDGF는 PIM1과 SERCA2a의 발현을 증가시켰고, TAC에 의해서도 이들의 발현이 증가되었으나, MYDGF 넉아웃 마우스에서는 그런 현상이 나타나지 않았다.

MYDGF가 pressure overload 치료에 사용될 수 있을지에 대한 답을 얻기 위하여 MYDGF 단백질을 TAC 이후 28일동안 subcutaneous로 주입하였더니, LV remodeling이 줄어들었고, LV systolic function이 향상되었다. LV Serca2a 발현도 증가되었다. 그러므로 MYDGF가 임상적으로 적용될 수 있다는 가능성을 보여줬다².

임상적 의의

본 강연에서 Wollert 교수가 발견한 사실에 따르면 심혈관 질환에 동반되는 염증 반응과 염증 세포에서 심장 질환을 치료하고 혈관신생을 촉진하는 단백질들 (METRNL과 NYDGF)이 분비된다. 동물 실험에서 이들 단백질은 심장질환의 예방과 치료에 도움이 되었다. 그러므로 Wollert 교수의 권고처럼 심혈관 질환 치료에도 염증 반응에 대한 좋은 점들이 고려되어야 할 것으로 사료된다.

참고문헌

1) Marc R Reboll et al. Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase. Science. 17;376(6599):1343-1347. (2022).
2) Mortimer Korf-Klingebiel et al. Myeloid-Derived Growth Factor Protects Against Pressure Overload-Induced Heart Failure by Preserving Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca 2+-ATPase Expression in Cardiomyocytes. Circulation. 12;144(15):1227-1240. (2021).