연구요약

노화는 심혈관 건강을 위협하는 요인으로 알려져 있다. 심장근육이 노화되면 심박수 변동성의 감소와 같은 전기생리학적 기능장애가 발생한다. 대부분의 학자들은 이러한 현상이 심근세포의 문제라고 생각하였지만, 이번 ESC의 첫 강연자 중에 한명인 독일의 Stefanie Dimmeler 박사는 심장 자율신경계가 심장의 전기생리학적 기능장애 발생과 관련 있을 것이라는 가설을 세워 연구하였고, 그 결과를 보고하였다.

발생단계에서 혈관과 신경은 나란히 배치되는데, 이때 신경에서 유래된 신호가 혈관내피 세포에 전달되면서 혈관과 신경의 나란한 배치가 구축된다. 그런데, 반대로 신경관은 미리 형성된 혈관을 따라 형성된다¹. 심장의 교감 및 부교감 신경을 통해 전달되는 신경 신호는 심장의 기능을 조절하며, 여기에서 균형이 깨어지면 부정맥을 유발하기도 한다. 신경은 심장의 전기 안정성을 제어할 뿐만 아니라 심장의 재생에도 매우 중요하다고 알려져 있으며², 염증을 조절한다는 보고도 있다³.

이와 같이 혈관과 신경은 밀접한 관계가 있으며 특히, 심장의 기능에 매우 중요한 요소이지만, 노화와 cardiac innervation에 관한 연구는 거의 없으며, 분자 세포 생물학적 기전을 증명한 연구결과는 이번이 처음 발표된 것이라고 할 수 있다.

Dimmeler 박사는 18~20개월의 노화된 마우스를 관찰했는데, 노화가 진행되면서 좌심실에서 신경밀도가 감소되어 있음을 발견하였다. 이 발견은 혈관 유래의 신경 조절 유전자를 비정상적으로 발현되도록 할 것이라 생각한 계기가 되었고, 곧 바로 노화된 마우스와 어린 마우스의 혈관내피세포의 유전자 발현 차이를 RNA sequencing으로 분석하였다. 여러가지 유전자 중에 neuro-repulsive factor인 Semaphorin-3A (Sema3a)의 발현이 노화 마우스에서 상당히 높았는데, 이 유전자는 발생단계에서 자율신경계의 patterning에 중요한 역할을 하며, 그 이후에는 정상적인 심장 리듬을 유지하는 역할을 한다고 알려져 있다. 그러나 심근세포에서 과발현되면 부정맥을 유발한다고도 알려져 있다. 이후 여러가지 분자생물학적 기법으로 혈관내피세포가 노화되어 Sema3a의 발현이 높아지면, cardiac sympathetic denervation이 발생한다는 사실을 확인하였다.

그녀는 Sema3a의 발현을 조절하는 상위 매개체를 찾기 위해 유전자 조절 부위 (3’UTR)를 분석하여 miR-145가 결합하는 site가 두개나 존재함을 확인했고 노화된 심장에서는 miR-145가 상당히 감소되어 있었다. Sema3a가 정상적인 심장혈관 내피세포에서는 감소되어야 하는데, 이를 조절하는 micro RNA (miR-145)가 노화과정에서 줄어들어 결국 Sema3a가 증가하는 결과를 초래하였다. 이는 axon density를 감소시켰으며 동시에 노화된 심장의 표현형을 나타내었다.

임상적 의의

발생단계에서 신경과 혈관은 같은 선상에 있음에도 불구하고, 노화에서 심근의 신경계와 혈관계 사이에 관한 연구는 전혀 없었기 때문에, 노화된 혈관에서 과발현된 신경조절 유전자가 신경계의 변화를 유발하여 심장의 기능이 조절되는 것은 매우 흥미로운 연구 결과라고 생각했다. 특히, Dasatinib과 Quercetin을 조합한 Senolytics가 노화세포를 제거하고 세포 손상을 예방하며 신체 기능 장애를 지연시킬 뿐만 아니라 수명도 연장시키는 효과를 나타냈다⁴는 이전 보고를 기반으로 Senolytics를 노화된 마우스에 처리했더니, 신경 밀도가 감소된 노화 세포를 제거하여 노화로 유발된 denervation이 사라지고, Sema3a의 발현이 감소되어, 심박수가 잘 조절된다는 동물실험 결과는 심장 회춘 방법을 구체적으로 제시한 것이므로 향후 임상 적용을 염두에 둬도 좋을 것으로 사료되었다.

참고문헌

1) Shen, M. J. & Zipes, D. P. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. Circ. Res. 114, 1004–1021 (2014).
2) White, I. A., Gordon, J., Balkan, W. & Hare, J. M. Sympathetic reinnervation is required for mammalian cardiac regeneration. Circ. Res. 117, 990–994 (2015).
3) Mohanta, S. K. et al. Neuroimmune cardiovascular interfaces control atherosclerosis. Nature. 605, 152–159 (2022).
4) Ming Xu et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine. 24, 1246-1256 (2018).