연구요약

본 세션에서는 급성관동맥증후군이 환자에서 항혈전요법의 최신 업데이트에 대한 강의와 디스커션이 있었다. 연자로는 한국에서 서울대학교병원 박경우 교수가 유럽에서는 ISAR group의 수장인 Adnan Kastrati와 영국의 Robert Storey 교수들이 참여하였고 전체 디스켜션은 독일 Freiburg University의 Franz-Josef Neumann과 대한심장학회의 이사장인 김효수 교수가 좌장으로 진행하였다. 첫번째 연자였던 박경우 교수는 최근에 많은 연구들이 나오고 있는 De-escalation therapy에 대한 개념과 필요성 그리고 방법에 대해 강의하였다. 두번째 연자인 Kastrati교수는 중재시술 이후 지금까지 항혈전치료가 정립되어 온 역사와 과정을 세세히 설명하면서 특히 약제 선택과 시작 시점에 대한 연구들을 소개하였다. 마지막으로 Robert Storey교수는 앞서 발표한 내용들이 실제 임상에서 어떻게 사용될 수 있을지에 대한 설명을 추가하였다.

[De-escalation of anti-platelet therapy in patients with acute coronary syndromes: different options.]

급성관동맥증후군 환자들은 초기에 혈관협착에 의한 혈류장애와 혈전의 위험성이 높다. 금속 스텐트로 협착을 해결하더라도 여러 허혈성 사건들은 초기에 잘 생긴다. 이를 위해 항혈소판요법을 사용하고 있고 TRITON TIMI-38연구와 PLATO연구에서 강력한 항혈소판요법이 허혈성 사건의 예방에 도움이 된다는 것이 발표된 바 있다. 초기에 높았던 허혈성 사건의 위험은 시술 이후 시간이 흐름에 따라 점차 감소하게 되는 반면 출혈의 위험성은 그 감소 폭이 적으면서 비교적 지속적으로 위험이 있게 되어 이론적으로 특정 시점부터는 출혈 사건의 위험도가 허혈성 사건의 위험도 보다 높아지는 시점이 생긴다 (그림 1). 이는 위에 언급한 두가지 연구에서도 강력한 항혈소판제요법으로 배정된 그룹이 초기에는 기존치료법에 비해 출혈이 높지 않았으나 3-30일 이후부터는 출혈의 위험성이 유의하게 높았다는 것을 확인할 수 있다. 특히 허혈과 출혈의 균형에 있어서 서양 환자들보다 한국인을 비롯한 동아시아인들은 허혈의 위험도가 낮고 출혈의 위험도가 높은 것으로 알려져 있어서 급성관동맥증후군에서 강력한 항혈소판요법을 시작한 이후 지속적으로 유지하는 것에 대한 여러 우려가 있다. 그런 면에서 De-escalation 요법은 매우 중요한 컨셉이라고 생각된다.

De-escalation을 시행할 수 있는 방법은 크게 이중항혈소판제요법을 유지(강도를 낮추기)하는 것과 조기에 단일항혈소판제요법(기간을 줄이기)으로 변경하는 것으로 나눌 수 있겠다. 이중항혈소판제요법을 유지한다면 검사 없이 모든 환자들의 치료를 de-escalation하는 universal de-escalation과 검사를 시행한 후 선택적으로 de-escalation을 시행하는 selective de-escalation 방법이 있겠다. Universal de-escalation을 할 경우 항혈소판억제 효과가 낮은 약(clopidogrel)으로 바꾸는 방법과 기존에 사용하던 강력한 P2Y12 억제제의 용량을 줄이는 방법이 있을 수 있다. Selective de-escalation 역시 어느 검사를 시행하느냐에 따라 혈소판기능검사 기준법과 유전자 검사 기준법으로 나눌 수 있겠다. 조기에 단일 항혈소판제요법으로 할 경우 어떤 약제를 선택하느냐에 따라 aspirin 단일 요법과 P2Y12 단일 요법이 있을 수 있고 P2Y12단일 요법도 최근에 연구된 것이 clopidogrel 단일 요법과 ticagrelor 단일 요법이다. De-escalation 방식에 따른 분류는 그림 2에 정리를 하였고 각 방식이 연구된 주요 임상연구들도 같이 정리하였다.

여러 연구 중에서 국내에서 시행된 연구는 HOST REDUCE POLYTECH-ACS연구이다. (1) 국내 35기관에 총 2338명의 환자들이 등재되었으며, 모든 환자들은 첫 1개월간 아스피린과 10mg의 prasugrel을 처방받았고, 1개월 이후 prasugrel 용량을 5mg으로 줄인 단계적축소군 (de-escalation group; n=1170)과 용량을 줄이지 않고 10mg을 지속 처방하는 통상치료군 (conventional group; n=1168) 으로 1:1 무작위배정되었다. 관상동맥중재술 이후 1년 동안 추적관찰한 결과, 1차 평가 변수 (사망, 심근경색, 스텐트혈전증, 재혈관술, 뇌졸중, 출혈)의 발생율이 단계적축소군에서 7.2%, 통상치료군에서 10.1% 였으며(Hazard ratio 0.70 (95% CI 0.52-0.92], p=0.012), 이는 특히 허혈성사건의 증가 없이(HR 0·76, 95% CI 0·40–1·45, p=0.40), 출혈의 유의한 감소(HR 0·48, 95% CI 0·32–0·73, p=0·0007)에 기인하였다.

[The spectrum of anti-thrombotic therapy after PCI.]

심혈관 중재시술의 초기 시절 적정 항혈전치료가 정립되기전에는 각자 시술자의 경험과 소신에 따라 항혈전치료를 진행해 왔다. 중재시술을 개발한 Andreas Gruentzig은 항응고제인 쿠마딘을 기반으로 항혈전 치료를 하였고 이 초기 경험을 NEJM에 출판하였다. 항혈전치료의 획기적 변화가 온 것은 Franz Neumann박사의 연구가 96년도 JACC에 출판된 이후 나타났다. Neumann등은 스텐트 시술 이후 발생한 스텐트 혈전증 환자들을 대상으로 연구를 하여 모든 스텐트 혈전증 케이스에는 Glycoprotein IIb/IIIa가 과발현되어 있었다는 것을 밝혀냈고 이를 통해 스텐트 혈전증은 응고인자보다는 혈소판이 더 중요한 기전적 요인이라고 생각하게 되었다. (2) 스텐트 삽입 환자를 대상으로 항혈소판제 기반의 치료와 항응고제 기반 치료를 비교한 연구 중에 ISAR연구(3)와 STARS연구(4)를 통해 aspirin과 항응고제의 조합보다는 aspirin과 ticlopidine의 이중 항혈소판제 조합이 훨씬 예후가 좋다는 것이 밝혀지면서 표준치료가 되었다. 부작용이 ticlopidine보다 훨씬 적은 clopidogrel이 개발된 후로는 아스피린과 clopidogrel이 표준이 되었다.

P2Y12 inhibitor는 상당기간 clopidogrel이 표준약제였으나 강력한 항혈소판제 효과를 가진 prasugrel과 ticagrelor가 개발된 이후에는 급성관동맥 증후군 환자들에서는 이들 강력한 약제들이 표준치료가 되었다. 그 배경이 된 연구는 prasugrel의 경우 TRITON TIMI-38이었고 ticagrelor의 경우 PLATO 연구였다. 두가지 연구에서 새로 개발된 강력한 항혈소판제는 허혈성 사건에 대해 clopidgrel 대비 우월성을 증명하였으나 일부 출혈의 위험도도 올린다는 사실을 알게 되었다. 두 약제 간의 비교는 여러 레지스트리 연구나 후향적 분석에서 서로 충돌하는 결과를 보일 때가 있었다. ISAR REACT-5 임상심험(5)에서 비로소 prasugrel과 ticagrelor 두 약제를 1:1로 비교하였는데 총 4000여명의 환자를 1:1로 두 약제 군으로 무작위배정하였고 NSTE-ACS에서는 ticagrelor는 임상적 진단과 동시에 투여가 시작된 반면 prasugrel은 관상동맥조영술을 하여 중재시술을 진행할 결정을 한 후 투여가 시작되었다. STEMI의 경우 관상동맥조영실로 보내기 전 두가지 약제 중에 배정된 약제가 투여되었다. 1차평가변수인 사망, 심근경색, 중풍의 합은 ticagrelor군에서 9.3% prasugrel군에서 6.9%로 prasugrel군이 유의하게 사건 발생율이 낮았다(HR: 1.36; 95% CI, 1.09-1.70; P=0.006). 이러한 놀라운 결과는 주로 prasugrel에 의한 심근경색의 위험성 감소 효과에 기인했다. 또한 두 약제간에는 출혈사건의 차이가 없었다. 결론적으로 급성관동맥 증후군 환자에서 prasugrel은 ticagrelor보다 모든 사망, 심근경색, 중풍을 예방하는데 우수한 효과를 보였다.

이연구를 바탕으로 Kastrati 교수는 안정형협심증의 경우 clopidogrel이 선호되어야 하고 기본 기간은 6개월이나 출혈위험성이 높을 때는 1-3개월로 줄이는 것을 고려해야 하고 허혈성사건의 위험이 높을 경우 더 장기간 이중항혈소판요법을 고려해야 한다. 급성관동맥 증후군의 경우 prasugrel이 ticagrelor나 clopidogrel보다 선호되고 약제는 NSTE-ACS일 경우 조영술을 통해 관상동맥의 해부학적 상황이 파악된 이후 약제 투여가 필요하고 STEMI의 경우 관상동맥조영실로 보내면서 바로 약제투여가 필요하다. 기본 이중항혈소판요법의 기간은 12개월이나 출혈위험이 높을 경우 3-6개월로 줄일 수 있고 허혈사건의 위험성이 높을 경우 12개월 이후 더 장기간 사용가능하다. 급성관동맥증후군에 심방세동까지 겹쳐있을 경우 기본은 1주간의 삼제요법(아스피린 + clopidogrel + 항응고제)이고 허혈사건의 위험성이 매우 높을 경우 이를 1달까지도 사용가능하다. 그 이후 약제 하나를 줄인다면 aspirin을 중단하고 clopidogrel과 NOAC을 사용하는 것이 필요하고 6-12개월 이후에는 NOAC단독으로 사용하는 것이 좋겠다고 권고하였다.

[Putting it all together: latest update in antithrombotic therapy.]

여러 연구들의 결과를 어떻게 종합할 것인가? 기본적으로 급성관동맥증후군 환자를 볼 때는 이 환자의 허혈사건에 대한 위험을 평가하고 동시에 출혈사건의 위험도 평가를 해야 한다. 이를 기반으로 어떤 종류의 약을 써야 할지 결정하고 그것을 어느 기간동안 사용할지 그리고 장기간 치료를 무엇으로 할지를 결정해야 한다. 다만 앞선 강의에서 몇 가지 주의해야 할 점은 약제를 줄이게 되면 집단을 대상으로 하는 연구에서는 더 약한 약이기에 출혈의 위험을 줄일 수는 있으나 개별 환자에서 출혈의 위험을 줄임으로서 얼만큼의 허혈사건의 위험을 감수하면서 하는 것인지를 잘 생각해야 하다. 특히 clopidogrel대비하여 prasugrel과 ticagrelor는 반응변동성이 적고 예측가능한 효과를 보이기에 허혈위험이 높은 환자들에서는 새로 개발된 강력한 P2Y12 억제제가 훨씬 효과적이라고 생각한다. 또한 비록 ISAR REACT-5에서 ticagrelor가 열등한 결과를 보였다고 하나 여러 선행연구에서 사망률을 낮추는 것을 비롯하여 clopidogrel 대비해서 예후를 크게 개선시키는 효과를 보였고 ISAR REACT-5연구 설계의 문제점도 있는 바 아직 확정적으로 prasugrel이 좋다고 말하기는 어려울 것 같다.

그림 1. 중재시술 이후 시간 따른 허혈위험과 출혈위험의 이론적 상호관계

그림 2. De-escalation 방법

참고문헌

1) Kim HS, Kang J, Hwang D, Han JK, Yang HM, Kang HJ, Koo BK, Rhew JY, Chun KJ, Lim YH, Bong JM, Bae JW, Lee BK, Park KW; HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS investigators. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial. Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1079-1089.
2) Neumann FJ, Gawaz M, Ott I, May A, Mössmer G, Schömig A. Prospective evaluation of hemostatic predictors of subacute stent thrombosis after coronary Palmaz-Schatz stenting. J Am Coll Cardiol. 1996 Jan;27(1):15-21.
3) Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schühlen H, Blasini R, Hadamitzky M, Walter H, Zitzmann-Roth EM, Richardt G, Alt E, Schmitt C, Ulm K. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med. 1996 Apr 25;334(17):1084-9.
4) Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, Giambartolomei A, Diver DJ, Lasorda DM, Williams DO, Pocock SJ, Kuntz RE. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1998 Dec 3;339(23):1665-71.
5) Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, Mayer K, Bernlochner I, Wöhrle J, Richardt G, Liebetrau C, Witzenbichler B, Antoniucci D, Akin I, Bott-Flügel L, Fischer M, Landmesser U, Katus HA, Sibbing D, Seyfarth M, Janisch M, Boncompagni D, Hilz R, Rottbauer W, Okrojek R, Möllmann H, Hochholzer W, Migliorini A, Cassese S, Mollo P, Xhepa E, Kufner S, Strehle A, Leggewie S, Allali A, Ndrepepa G, Schühlen H, Angiolillo DJ, Hamm CW, Hapfelmeier A, Tölg R, Trenk D, Schunkert H, Laugwitz KL, Kastrati A; ISAR-REACT 5 Trial Investigators. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2019 Oct 17;381(16):1524-1534.