연구요약

당뇨병 동반 여부와 무관하게 박출률 경도 감소 및 박출률 보존 심부전 환자에서 dapagliflozin을 추가하면 심부전 악화를 유의하게 감소시킨다.

2022 ESC에서 Dr. Scott Solomon은 dapagliflozin이 당뇨병 동반 여부와 관계없이 박출률 경도 감소 및 박출률 보존 심부전 환자의 예후를 개선시킨다는 DELIVER 연구 결과를 발표하였고 이 내용은 발표와 동시에 NEJM에 출간되었다. Hot Line 4에서는 DELIVER main result 이외에도 DAPA-HF와 DELIVER 연구의 patient-level, pooled meta-analysis 결과와 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor의 효과를 분석한 DELIVER, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, SOLOIST-WHF, 5개의 RCT에 대한 meta-analysis 결과도 함께 발표되었고 이 내용들은 각각 Nature Medicine과 Lancet 지에 발표와 동시에 출간되었다. 이번 ESC 학회 기간 동안에 DELIVER 연구와 관련된 다양한 subgroup analysis 결과와 meta-analysis 결과가 총 11개 발표되었고 이와 동시에 JACC, Circulation, European Heart Journal, JACC: Heart Failure, European Journal of Heart Failure, Circulation: Heart Failure에 출간되었다.

DELIVER 연구에서는 EF>40%인 6,263명의 심부전 환자를 대상으로 기존의 일반적인 치료에 더하여 dapagliflozin 10mg QD를 추가하였을 때에 일차 종말점인 심혈관계 사망과 심부전 악화를 감소시킬 수 있는지 검증하고자 하였다. 2018년 8월부터 2020년 12월까지 20개국 353기관에서 총 10,420명을 스크리닝하여 최종적으로 6,263명을 등록한 연구로 평균 연령은 72세, 여성 44%, 당뇨병 동반 45%, NT-proBNP 중위 값 1,011 pg/mL 이고 심부전 악화로 입원한 상태 혹은 퇴원 90일 이내에 등록된 경우가 16%, LVEF가 이전에 40% 이하였지만 회복된 경우 (HF improved EF)가 18% 포함되어 있었고 현재까지 시행된 박출률 경도 감소 및 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 한 연구 중 가장 큰 규모이다. 중위 값 2.3년 정도 추적 관찰하였을 때에 dapagliflozin군 3,131명 중에서 512명 (16.4%), 대조군 3,132명 중에서 610명 (19.5%)에서 일차 종말점이 발생하여 (HR 0.82; 95% CI, 0.73-0.92; P<0.001) 유의하게 예후를 개선시켰으며 이는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 일관된 것으로 확인되었다 (그림 1). 심혈관계 사망은 감소하는 양상은 보였지만 통계적 유의성은 없었고 심부전 악화는 매우 유의하게 감소되었다 (HR 0.79; 95% CI, 0.69-0.91). 심각한 부작용이나 약제 사용 중단이 필요한 부작용 발생의 비율은 양 군간에 큰 차이가 없었다.

그림 1. DELIVER 연구의 주요 결과

임상적 의의

작년 ESC에서 EMPEROR-preserved 연구가 발표되면서 EF와 관계없이 모든 심부전 환자에서 empagliflozin이 중요한 치료제로 인정받게 되었는데 dapagliflozin도 비슷한 예후 개선 효과를 일관되게 나타낼지에 대해서 많은 사람들이 관심을 가져왔다. 이번 DELIVER 연구에서는 특히 이전에 SGLT2 inhibitor의 근거가 불분명했던 환자 그룹인 EF 60% 이상이거나 현재 심부전으로 입원한 상태이거나 최근에 입원한 경우, LVEF가 이전에 40% 이하였지만 회복된 환자(HF improved EF)들을 상당수 포함하여 dapagliflozin이 다양한 환자 군에서 일관된 예후 개선 효과를 보이는 것을 확인하였다. 심혈관계 사망이나 총 사망을 감소시키지 못한 결과에 대해서는 다소 아쉬운 부분이 있으나 DAPA-HF와 DELIVER의 pooled-analysis 결과 (그림 2) 및 심부전 환자에서 SGLT2i의 효과를 분석한 5개의 RCT (DELIVER, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, SOLOIST-WHF)에 대한 meta-analysis 결과 (그림 3)를 고려할 때에 고위험군 환자를 더 오래 관찰하면 심혈관계 사망이나 총 사망에 대한 유의미한 감소효과도 확인할 수 있을 것으로 추정된다.

그림 2. DAPA-HF와 DELIVER의 pooled-analysis 결과 중 심혈관계 사망, 총 사망에 대한 효과

그림 3. 심부전 환자에서 SGLT2i의 효과를 분석한 5개의 RCT에 대한 meta-analysis 결과 중 심혈관계 사망, 총 사망에 대한 효과

그 동안 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 진행된 다양한 임상연구에서 명확한 예후 개선 효과를 입증한 약제가 없었지만 empagliflozin 이후에 dapagliflozin에서도 뚜렷한 예후 개선효과를 보였고 특히 다양한 meta-analysis와 subgroup analysis에서 일관된 효과와 안전성을 보여줌으로써 향후 박출률 경도 감소 및 박출률 보존 심부전 환자를 포함하여 모든 심박출률 구간의 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor는 표준적인 치료제로 자리잡을 것으로 예상된다.

참고문헌

1) Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B. et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2206286. Epub ahead of print. PMID: 36027570.
2) Jhund PS, Kondo T, Butt JH. et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med. 2022 Aug 27. doi: 10.1038/s41591-022-01971-4. Epub ahead of print. PMID: 36030328.
3) Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL. et al. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet. 2022 Aug 26:S0140-6736(22)01429-5. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01429-5. Epub ahead of print. PMID: 36041474.