연구요약

POISE-3 연구는 non cardiac surgery를 시행받는 환자 9535명을 대상으로 tranexamic acid(1gram IV bolus)와 placebo를 무작위 배정을 하여 30일째 주요출혈사건의 차이가 있는지를 보고자 했던 연구이다. POISE-31 연구의 하위연구로 partial factorial design을 통해 전체 9535명 중 7490명을 저혈압 방지요법 대(mean BP 60이상 유지) 고혈압 방지요법(mean BP 80이하 유지)로 무작위배정을 하여 30일째 major vascular complication에 차이가 있는지 여부를 평가한 연구이다. 등록기준은 non cardiac surgery로 전신마취를 받을 예정으로 1) 45세 이상이거나 2) 심혈관질환의 발생위험이 증가되어 있거나 3) 장기적으로 1개 이상의 항고혈압제를 복용중인 사람이었다. 제외기준은 1) NYHA III-IV의 증상이 있거나 2) LVEF이 30%이하인 경우였다. 환자들은 수술 전날과 당일 날 혈압약을 복용하지 않도록 교육을 받았으며 수술 당일 날 저혈압 방지 요법 대 고혈압 방지 요법으로 무작위 배정이 되어 배정군에 맞는 혈압 처치를 받았다. 저혈압 방지 요법군(N=3742, 평균연령: 70)에서는 이전부터 복용하던 RAS inhibitor는 중지시키고 다른 혈압약들은 정해진 alogrithm에 따라 투약을 하였으며 목표 mean BP를 60이상으로 유지를 하고 수술 2일까지 RAS inhibitor는 투약하지 않고 나머지 혈압약들은 alogithm에 맞게 투약을 하게 하였다. 저혈압 방지 요법의 algorithm은 수술 당일 아침 그리고 수술 후 2일까지 1) 수축기 혈압 < 130mmHg인 경우 항고혈압제를 투약하지 않고 2) 수축기 혈압 130-159이면서 맥박수가 55/분인 경우 베타 차단제 3) 수축기혈압 160-180인 경우 베타차단제, CCB, thiazide 이뇨제, K sparing 이뇨제, vasodilator, alpha blocker, alpha 2 agonist(예 clonidine), aldosterone antagonist의 순으로 복용 중이던 혈압약을 1개 복용 시키고 4) 수축기혈압이 180mmHg이상인 경우 3개의 혈압약을 동시에 복용시키는 것이었다. 고혈압 방지요법군(N=3748, 평균연령: 70세) 에서는 수술 아침에 평소 복용하던 혈압약을 복용시키고, 수술 중 mean BP가 80이하로 유지가 되게 치료를 하며, 수술 후 1,2일째 통상적으로 복용하던 혈압약을 복용시켰다. 일차종말점인 major vascular complication은 수술 후 30일 이내에 vascular death, non fatal myocardial injury after non cardiac surgery(MINS), 뇌졸중과 급성심정지의 composite outcome으로 정의를 하였다. 연구결과 일차종말점은 저혈압 방지 요법군에서 520건(13.9%), 고혈압 방지 요법군에서 524건(14.0%) 발생하여 HR 0.99[95% CI 0.88-1.12, P=0.92]로 통계적인 유의성이 관찰되지 않았다. 그리고 이 결과는 tranexamic acid 또는 placebo의 투약에 따른 interaction이(P=0.54)이 관찰되지 않았다. 2차 종말점으로 MINS, 심근경색증, 뇌졸중, 심혈관질환에 의한 사망, 전체사망률에도 차이가 관찰되지 않아 non cardiac surgery 시행 중 그리고 시행 직후 혈압의 조절 정도는 30일째 cardiovascular outcome에 유의한 영향을 주지 않았다.

임상적 의의

혈압을 결정하는 neurohormonal system은 sympathetic nervous system과 renin-angiotensin-aldosterone system(RAS)인데 전신마취중에는 sympathetic nervous system이 억제되기 때문에 혈압이 RAS에 의존적일 수 밖에 없다. 따라서 이론적으로 수술전에 RAS inhibitor를 투약하게 되면 심각한 저혈압이 발생할 수가 있기 때문에 통상적으로 non cadiac surgery 24시간전에 RAS inhibitor를 중단시키도록 권고를 하고 있다.2 Rohanov등이 14,687명의 cohort data를 분석한 결과 수술 24시간전에 RAS inhibitor를 중단한 환자들이 RAS inhibitor를 지속적으로 투약받은 환자들에 비해 전체사망, 뇌졸중 및 myocardial injury의 composite outcome이 유의하게 적었으며[RR: 0.82, 95% CI 0.70-0.96, P = 0.01] 10,010명의 환자들을 대상으로 진행되었던 POISE-2연구의 post hoc분석에서는 위약군에서 마취중 저혈압이 37.1%에서 발생하였는데 저혈압 발생군에서 저혈압이 발생하지 않은 군에 비해 심근경색증의 발생위험이 유의하게 높았었다(HR: 1.37, 95% CI: 1.16-1.62).3 이렇듯 수술 중 저혈압의 발생은 심근경색증의 발생위험을 중가시킬 수 있다고 보고되고 있고 수술 24시간 내 RAS inhibitor의 투약은 저혈압의 발생위험을 증가시키기 때문에 심혈관사건의 발생위험을 증가시킬 수 있다고 추정해 볼 수 있겠지만 무작위배정연구를 통해 수술전 RAS inhibitor의 중단이 임상적으로 이점이 있는지 여부는 밝혀진 바가 없었다. 본 연구의 주요 결과는 mean BP를 60이상으로 유지하기 위한 protocol대로 혈압약을 조절하고 수술 24시간전에 RAS inhibitor를 중단한 환자군이나 고혈압을 방지하기 위해 mean BP를 80이하로 조절을 한 군이나 30일째 cardiovascular outcome에 차이가 없게 나왔다는 것인데 수술 직후, 수술 후 1일째, 수술 후 2일째 양군간 혈압 차이가 2mmHg미만으로 거의 차이가 나지 않았기 때문에 수술 후 심혈관사건 발생에 있어 혈압의 영향을 보기에는 제한점이 있지 않나 생각이 된다. 그리고 이미 많은 연구에서 수술 중 저혈압은 perioperative MI의 위험이 증가된다는 것이 밝혀져 있기 때문에 수술 중 저혈압이 생기지 않도록 하는 것이 중요하며 수술 중 조절되지 않는 고혈압 또한 심혈관질환의 발생위험을 증가시키고 출혈의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 수술 전후로 저혈압이나 고혈압이 생기지 않도록 혈압을 조절하는 것은 중요하다고 할 수 있겠다. 이 연구의 중요한 임상적 의의는 수술전에 RAS inhibitor를 중단하건 안하건 심혈관사건의 발생에 유의한 차이가 없었기 때문에 환자의 혈압과 심혈관위험도에 따라 RAS inhibitor의 투약을 결정해도 된다는 것을 입증해 준 연구라고 할 수 있겠다. 따라서 수술 24시간전에 무조건 RAS inhibitor를 중단하기 보다는 수술 전에 혈압이 조절이 잘 되고 있어 저혈압의 위험이 상대적으로 높거나 저혈압이 발생하였을 때 심근경색증의 발생위험이 높은 고위험군에서는 저혈압의 발생위험을 낮추기 위해 RAS inhibitor를 일시 중단하고 반대로 수술전에 혈압이 상대적으로 조절이 안되고 있어 수술 전후 고혈압의 발생위험이 높은 사람들은 수술 24시간전에 RAS inhibitor의 투약을 유지하면 될 것으로 생각이 된다.

참고문헌

1) Devereaux PJ et al. Tranexamic acid in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2022; in press
2) Wolf A, McGoldrick KE. Cardiovascular pharmacotherapeutic considerations in patients undergoing anesthesia. Cardiol Rev 2011;19:12-6.
3) Roshanov PS. Witholding versus continuing angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers before non cardiac surgery. Anesthesiology 2017;126(1):16-27.