연구요약

Lp(a)를 효과적으로 낮추는 치료제는 현재까지 승인된 것이 없다. SLN360은 siRNA (short interfering RNA)로 간에서 apolipoprotein(a)의 합성을 차단한다. APOLLO 1상 임상연구는 심혈관질환이 없으면서 Lp(a) 혈중 수치가 150 nmol/L 이상인 32명의 참여자를 대상으로 진행하였다. 참여자는 5군으로 무작위 배정되었다 [위약군 (n=8), SLN360 30mg 1회 피하 주사군 (n=6), SLN360 100mg (n=6), SLN360 300mg (n=6), SLN360 600mg (n=6)]. 본 연구는 SLN360의 안전성과 내약성을 평가하기 위하여 진행되었으며 Lp(a) 혈중 농도를 150일까지 추적관찰 하였다. 참여자의 평균 연령은 50세였고, 53% (n=17)가 여성이었으며, 32명 모두 연구를 마쳤다. 무작위 배정 시에 혈중 Lp(a) 농도는 위약군에서 238 nmol/L, SLN360 30mg 1회 피하 주사군 171 nmol/L, SLN360 100mg 217 nmol/L, SLN360 300mg 285 nmol/L, SLN360 600mg 231 nmol/L이었다. 기저치 대비 Lp(a) 최대 변화는 위약군에서 -20 nmol/L, SLN360 30mg 1회 피하 주사군 -89 nmol/L, SLN360 100mg -118 nmol/L, SLN360 300mg -268 nmol/L, SLN360 600mg -227 nmol/L이었다. 추적관찰 기간 중 평균 퍼센트 변화는 위약군에서 -10%, SLN360 30mg 1회 피하 주사군 -46%, SLN360 100mg -86%, SLN360 300mg -96%, SLN360 600mg -98%, 이었다. SLN360은 심혈관질환이 없으면서 혈중 Lp(a) 농도가 증가된 참여자에게 이상 반응 없이 투여되었으며 농도 의존적으로 혈중 Lp(a)를 낮추었다.

임상적 의의

Lp(a)는 구조적으로 LDL-콜레스테롤과 유사하지만 apolipoprotein(a)가 apoB에 연결되어 있는 차이점이 있다. Apolipoprotein(a)는 plasmin과 유사한 구조인 kringle IV repeats를 가지고 있어 plasmin의 작용을 억제하여 혈전이 분해되는 과정을 억제한다고 알려져 있다. Apolipoprotein(a) 부분은 유전적 요인에 따라 반복되는 소단위의 개수가 10개에서 50개 이상으로 다르기 때문에 크기가 다양하다. 백인들은 대체로 apo(a)의 크기가 작은 반면 아프리카인들은 큰 apo(a)를 갖고 있는 경향이 있다. 그러나 대부분의 Lp(a) 검사는 apo(a) 크기는 측정하지 않고 Lp(a) 혈중 농도만 측정한다.

Lp(a)는 동맥에서 LDL-콜레스테롤의 침착을 촉진하여 동맥경화반을 형성하는 것으로 알려져 있다. 혈중 농도는 90% 정도가 유전적 요인으로 결정되며, 혈중 농도의 변동 폭이 크지 않아 일정 수준으로 유지된다. 혈중 Lp(a) 농도가 180mg/dL 이상으로 높은 경우 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증과 유사한 수준의 심혈관질환 위험으로 판단하며, 치료 목표는 50mg/dL 미만으로 제시하고 있다. LDL-콜레스테롤과 함께 중요한 심혈관 질환의 독립적 위험요인으로 알려져 있어 LDL-콜레스테롤이 목표 수치에 도달한 환자들의 residual risk를 줄이기 위해 Lp(a)를 낮추려고 시도하고 있다. 그러나 아직까지 Lp(a)를 효과적으로 낮출 수 있는 승인된 치료법이 없다. 스타틴은 오히려 혈중 Lp(a) 농도를 10% 정도 상승시키는 것으로 알려져 있으며, niacin, CETP 억제제, PCSK9 억제제의 경우는 강력하게 Lp(a)를 낮추지는 못하는 것으로 밝혀졌다. Lp(a)를 효과적으로 낮출 수 있는 antisense oligonucleotide (ASO) 치료제인 APO(a)-LRx는 현재 3상 임상시험 중이다.

APOLLO 1상 임상연구에서는 혈중 Lp(a) 농도를 낮추기 위해 siRNA 기반 LPA 유전자 발현억제제인 SLN360를 1회 피하 주사하였는데 SLN 360은 간세포의 LPA messenger RNA를 억제하여 Lp(a) 합성을 강력하게 저해하였다. APOLLO 연구는 1상 임상연구라서 대상 환자가 32명으로 적었다는 단점이 있고, 심혈관질환이 없는 대상자들이 연구에 참여하였으므로 실제 임상에서 심혈관질환이 있는 환자들에게 어떤 결과를 보여줄지 알 수 없는 한계점이 있다. 향후 SLN360을 피하 주사하여 Lp(a)을 강력하게 낮췄을 때 심혈관질환 위험을 유의하게 낮출 수 있다는 임상결과들을 기대해본다.

참고문헌

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