연구요약

이번 ACC 22에서 발표된 임상시험 중, TRANSLATE-TIMI 70이라는 제목의 연구 결과이다. 요약하면 첫째, ANGPTL3를 억제하는 antisense약제인 vupanorsen은 non-HDL-C값을 낮추었지만 그 폭이 기대보다 작았고, 둘째, 간효소 수치 상승과 간의 지방 분획 증가가 고용량에서 흔히 발생하여 종합적으로는 기대에 미치지 못했다.

스타틴 사용 후 no-HDL-C 수치 ≥100 mg/dL, 중성지방 150-500 mg/dL인 성인들을 위약과 7가지 용량의 vupanorsen 군에 무작위 배정하였다. 일차 종말점은 위약-보정된 6개월 시점의 non-HDL-C 의 변화율이었다.

위약군에 44명, vupanorsen군에 242명이 배정되었고, non-HDL-C의 기저치 중간 값은 132, 중성지방 중간 값은 216 이었다. Vupanorsen 투여군은 non-HDL-C 수치가 22%-28% 정도 감소하였고, 중성지방은 41%-57% 감소하였다. LDL-C과 ApoB 변화율은 작은 편이었다. 혈소판 감소증은 발생하지 않았으나, 간효소 수치 상승과 간의 지방 분획 증가가 더 많았다.

임상적 의의

논평: 아쉽다. 특히 ANGPTL3에 대한 항제 약제인 evinacumab이 LDL-C 강하효과가 최고 56%까지 확인되고, 일부 국가에서 승인을 받았기 때문에 같은 표적을 향한 antisense 약제에 기대를 걸었으나, 유효성이 약하고, 약제 처방을 저해할 만한 부작용까지 유의하게 높았다. 이번 임상시험 결과를 확인하는 선에서 공동개발사인 화이자와 이오니스는 임상시험 추가진행을 포기하였다.

Antisense약제로 수년전에 ApoB를 표적으로 하는 mipomersen을 기억하는 분들이 있을 것이다. 가족성 고콜레스테롤혈증에 보조치료제로 허가 받았으나, 역시 간 부작용이 조명을 받았으며, 국내에서는 쓰지 못하고 있다. Vupanorse이 이전 세대 antisense의 부작용이었던 혈소판 감소증이 없었다는 것은 다행이지만 간독성이 문제가 되어 아쉬움이 남는다.

Evinacumab과 달리 왜 LDL-C과 non-HDL-C 강하효과가 작았는지는 아직 잘 모른다. 연구 디자인 측면에서 evinacumab연구에서 스타틴은 환자 일부에서 PCSK9 억제항체는 전체 환자에서 사용하였다. vupanorsen은 전체환자에서 스타틴을, 그중 반 정도는 고용량 스타틴을 썼다는 것이 다른 점이지만, 이걸로 충분한 설명이 되지는 않는다.