연구요약

지금 나와있는 PCSK9억제제는 evolocumab, alirocumab, siRNA 세가지이며 모두 피하주사 용법이다. 항체 작용과 달리 PCSK9-LDLR 상호작용을 방해하는 펩타이드 형태의 경구약제 발굴은 쉽지 않은 작업이며, 이런 형태 약제가 경구투여시 흡수율이 극도로 낮아서 이를 촉진하는 수단이 필요한 동시에, 항체수준의 potency와 선택성을 유지해야 하기 때문이었다. 개발 과정에서 발굴된 것이 MK-0616로 불이는 분자량 1500g/mol 인 cyclic 펩타이드다. 간단히 보면 PCSK9에 대한 결합 affinity가 picomolar이며, 화학적으로 안정적이고, 소화기에서 잘 분해되지 않으며, 전임상 연구에서 소화기 흡수촉진제 (permeation enhancer) 가 효과적이었다. 단 지금까지의 결과는 혈중 콜레스테롤 경감만을 평가하였다.

안전성과 PCSK9 경감효과 연구는 60명의 남자를 대상으로 했고, 나이 중간값은 40세였고, 58명이 흑인이었다. MK 0616 10-300mg 투여하였다. 60명중 6명이 중지했는데, 3명이 이상반응에 기인했고, 모두 약물과 관련성은 없었으며, 이밖에 검사상 이상도 없었다. 소화기 흡수촉진제 Labrasol과 sodium caprate의 효과가 비슷했으며, 약 투여 전 30분 이내에 식사한 경우 흡수가 적었다. 혈중 PCSK9 경감 효과는 80-100% 정도로 10-100 mg 용량에서 큰 차이는 없었으며, 24시간 이상 유지되었고, 72시간이 되면 절반으로 약해졌다.

LDL-C 경감효과를 평가한 다용량 연구는 스타틴 복용중인 남자 27명 여자 13명을 대상으로 했으며, 나이 중간값은 60세였고, 모두 백인이었는데, 이중 85%가 중간-고용량 스타틴 복용중이었다. 10-20 mg을 투여했으며, 심한 이상반응은 없었고, 모두 경도-중등도였는데, 어지럼증, 입마름, 식욕부진 등이었다. 약제 복용 후 LDL-C은 최고 65%까지 경감되었으며, 15일쯤 뒤에 최고효과가 나타났는데, 용량과 흡수촉진제의 영향이 있었다.

임상적 의의

LDL-C은 심혈관질환 예방의 타겟 중 황제이며, 개발된 약이 숟가락을 얹기에 최적이며 안전하다. 스타틴 복용자에서 LDL-C를 극적으로 낮추는 첫 경구 PCSK9억제제로서의 의미가 있으며, 주사약제보다 접근성 면에서 강점이 있으나, 가격경쟁력은 지켜보아야 한다. 다만 좀더 큰 규모의 임상 outcome과 안전성 연구가 뒷받침될 필요가 있다.

PCSK9에 대한 경구약제는 세계적으로 여러 연구팀에서 매달렸을 것으로 추측되나, 항체기반 약제가 시장에 나올 때까지 오랫동안 약제가 나오지 않았다. 개발사인 Merck (한국명 MSD)는 70-80년대 스타틴 개발 초창기부터 관여했던 회사이며, ezetimibe, anacetrapib (CETP 억제제)등을 출시하여 미국내 지질강하제 회사의 종가 중 하나다. 약제개발이나 전임상연구에 매우 강점이 있는 회사로서 이번 first-in-class 약제를 개발했고, 향후 이 약제의 성공 가능성이 주목된다.

참고문헌

1) Mullard A. Merck readies oral, macrocyclic PCSK9 inhibitor for phase II test. Nat Rev Drug Discov 2021 Nov 18. doi: 10.1038/d41573-021-00195-4. Online ahead of print.
2) Juckers TJ, et al. A series of novel, highly potent, and orally bioavailable next-generation tricyclic peptide PCSK9 inhibitors. J Med Chem 2021 Oct 27. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01599. Online ahead of print.