연구요약

QUARTET연구는 고혈압 약제를 1개 복용하거나 새롭게 진단된 18세 이상의 고혈압 환자 591명을 대상으로 4개의 1/4 용량의 표준 고혈압 약제로 구성된 Quadpill군 (irbesartan 37.5 mg, amlodipine 1.25 mg, indapamide 0.625 mg, bisoprolol 2.5 mg, n=300명)과 똑같은 모양의 캡슐을 이용한 대조군 (irbesartan 150 mg, n=291명)으로 이중 눈가림, 1:1 무작위 배정하였다(그림). 무작위 배정 6주 후에 혈압이 >140/90 mmHg일 경우 amlodipine 5mg을 추가하였다. 일차 종말점은 12주에 외래에서 자동혈압계로 측정한 수축기 혈압의 차이를 비교하였으며, 양군 간의 안전성을 비교하였다. 연구 참여자의 평균 연령은 59세였고, 전체 환자의 60%가 남성이었다. 연구 대상자의 초기 평균 혈압은 141/85mmHg였고, 12주에 Quadpill군에서 15%(n=44)의 환자가 추가 혈압약을 받았으나 대조군에서는 40%(n=115)의 환자가 혈압약을 추가하였다. 12주 수축기 혈압은 Quadpill군에서 6.9 mmHg (95% 신뢰구간 4.9~8.9, p<0.001) 유의하게 낮았으며, 혈압조절률도 Quadpill군에서 76%로 대조군의 58%와 비교하여 유의하게 높았다 (상대위험도 1.3, 95% 신뢰구간 1.15~1.47, p<0.001). 부작용에 의한 약물 중단은 12주 동안 양군 간에 유의한 차이는 없었다 (Quadpill군 4.0% vs. 대조군 2.4%, p=0.27). 52주 동안 추적관찰이 이루어진 환자들도 수축기 혈압은 Quadpill군에서 7.7 mmHg (95% 신뢰구간 5.2~10.3) 유의하게 낮았으며, 혈압조절률도 Quadpill군에서 81%로 대조군의 62%와 비교하여 유의하게 높았다 (상대위험도 1.32, 95% 신뢰구간 1.16~1.50).

그림. Quadpill군 용량과 대조군 용량

임상적 의의

고혈압은 심뇌혈관질환의 중요한 위험 인자로 알려져 있으나 고혈압의 위험성과 혈압 관리의 필요성에 대한 인식은 여전히 낮은 것이 현실이다. 우리나라 성인 3명 중 1명이 고혈압 환자에 해당되며 20대 유병률도 10%가 넘는 것으로 알려져 있다. 여러 대규모 임상연구를 통해 빠른 혈압 강하의 중요성이 증명된 바 있으며, 목표 혈압에 도달하기 위해서는 다른 계열의 혈압약을 2가지 이상 복용해야 된다고 알려져 있다. 우리나라 고혈압 환자를 분석해 보면 고혈압 전체 치료환자의 3명 중 2명이 두 종류 이상의 고혈압 약을 복용하고 있으며 세 종류 이상의 고혈압 약을 복용하는 환자도 거의 20%에 육박하는 것으로 나타났다.

2018 유럽 심장학회와 고혈압학회 (ESC/ESH) 치료지침에도 초기 치료부터 2제 고정용량복합제로 투여할 것을 권고하고 있다. 물론, 80세 이상의 고령 환자나, 수축기 혈압이 150mmHg 미만이거나, frailty score가 높은 환자들에 있어서는 단일제 치료를 권고하고 있다. 여기서 2제 고정용량복합제는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE inhibitor) 또는 안지오텐신 수용체 차단제 (angiotensin receptor blocker, ARB)와 칼슘차단제 또는 이뇨제의 조합을 의미한다. 초기 2제 고정용량복합제는 고혈압 약제의 표준 초기 용량을 의미하고 있으나 QUARTET 연구에서 사용된 4가지 고혈압 약제 용량은 표준 초기 용량의 1/4로 구성되어 있다(irbesartan 37.5 mg, amlodipine 1.25 mg, indapamide 0.625 mg, bisoprolol 2.5 mg). 비교 약제로는 똑같은 캡슐에 들어있는 irbesartan 150 mg이다. 여기에서 indapamide의 경우 2.5 mg, bisoprolol의 경우 10 mg을 표준 초기 용량으로 설정하고 1/4 용량을 계산하였는데 실질적으로 indapamide는 1.25 mg, bisoprolol의 경우 2.5 mg부터 표준 초기 용량으로 사용할 수 있어 1/4 용량에 대한 논란은 있을 수 있다.

고혈압 단일제 치료는 개별 환자 간의 반응 차이, 약제의 부작용 및 약제 효능 발현 지연 등으로 인해 단시간 내 효과적인 혈압 조절의 어려움이 있다. 특히 고혈압 단일제를 최대 용량까지 증량할 경우 약제의 부작용이 빈번히 발생하므로 상호 보완적인 작용 기전을 가진 고혈압 약제의 조합은 적은 용량에서도 효과적으로 혈압을 낮추면서 약제의 부작용은 최소화할 수 있다. 고정용량복합제는 복용하는 약제의 개수를 줄여 환자의 약제 순응도를 증가시키므로 궁극적으로 심혈관 사건 발생을 감소시킬 수 있다. 우리나라를 포함한 여러 나라에서 2제, 3제, 4제 저용량 고정용량복합제를 각 약제의 표준 용량보다 1/2, 1/3, 또는 1/4로 낮춘 조합으로 고혈압 환자의 초기 치료부터 사용하려는 시도가 지속되고 있다. 약제의 부작용은 최소화하면서 혈압 강하 효과는 고혈압 단일제 대비 비슷하거나 보다 강력한 혈압 강하를 보여주고 있다.

참고문헌

1) CK Chow, ER Atkins, L Billot, J Chalmers, GS Hillis, P Hay, B Neal, M Nelson, A Patel, CM Reid, M Schlaich, T Usherwood, R Webster, A Rodgers. Ultra-low-dose quadruple combination blood pressure-lowering therapy in patients with hypertension: The QUARTET randomized controlled trial protocol. Am Heart J. 2021;231:56-67.
2) Clara K Chow 1 , Emily R Atkins 2 , Graham S Hillis 3 , Mark R Nelson 4 , Christopher M Reid 5 , Markus P Schlaich 6 , Peter Hay 7 , Kris Rogers 8 , Laurent Billot 9 , Michael Burke 10 , John Chalmers 9 , Bruce Neal 11 , Anushka Patel 9 , Tim Usherwood 2 , Ruth Webster 12 , Anthony Rodgers 9 , QUARTET Investigators. Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial Lancet. 2021 Aug 27;S0140-6736(21)01922-X.
3) R Webster, A Salam, H Silva, V Selak, S Stepien, S Rajapakse, et al. Fixed Low-Dose Triple Combination Antihypertensive Medication vs Usual Care for Blood Pressure Control in Patients With Mild to Moderate Hypertension in Sri Lanka: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320:566-579