연구요약

Apelin은 1998년 bovine stomach에서 처음 발견된 이후에 약 2000편의 논문이 출판되었고, ESC에서도 관련 연구결과가 여러 차례 발표된 바 있다. G protein-coupled receptor인 Apelin receptor (APJ)의 ligand로서 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 특히 혈압을 조절하고, 체액의 항상성 유지, 심장 수축, 혈관신생 및 에너지 대사에도 작용하는 것으로 알려져 있다.

최근에는 Apelin이 노화를 억제하는 기능을 가지고 있다는 보고도 있었다. Douglas E Vaughan에 따르면 노화된 쥐는 각 장기에서 Apelin의 양이 감소하고 심혈관 노화를 유발하게 된다고 한다. Apelin을 보완해 주면 cardiac hypertrophy가 감소하며 회춘 및 원기 왕성한 생활로 되돌아 간다고 한다 [1]. APJ는 T 세포가 암세포를 공격할 때 암세포를 인지하는 수용체로도 알려져 있다. 즉, 아펠린 수용체가 기능을 하지 않는 암의 경우 면역 항암 치료의 효과가 매우 제한된다는 연구 결과가 2017년 Nature에 보고 되었다 [2]. 그러므로 암의 Apelin 신호 전달 체계를 활성화하여 암의 치료효과를 향상시키는 효과를 기대할 수 있다.

최근 연구결과에 따르면 Apelin 또는 Apelin receptor의 agonist는 angiotensin-converting enzyme (ACE)와 angiotensin II (Ang-II)의 생성을 억제하여 acute lung injury와 COVID-19에 의한 심혈관 합병증의 치료제로도 활용 가능성이 제안되고 있다 [3]. 그러므로 Apelin 펩타이드는 다양한 질병을 복합적으로 치료할 수 있는 능력이 있으므로 신약 개발의 좋은 재료로 부각되고 있다.

이번 ESC 2021은 COVID-19의 여파로 비대면으로 진행되었다. 가장 많은 사람들이 관심을 가진 강의를 따로 선정한 ‘MOST VIEWED’ lecture 중에 Apelin agonist인 LIT01-196이 심근경색에 의한 심부전증 예방과 치료에 도움을 줄 수 있다는 강의가 눈에 띄었다.

Apelin은 생체 내 세가지 형태가 존재한다. Apelin-36, apelin-17 (K17F), pyroglutamyl form인 apelin-13 (pE13F)가 여기에 해당한다. 이 중에 apelin-17 (K17F)이 가장 효과적으로 APJ에 작용하는 것으로 알려져 있으나, 반감기가 너무 짧은 단점이 있다. 강의를 한 Pierre-Emmanuel Girault-Sotias (Collège de France)는 이를 극복하기 위해 K17F의 N-terminal에 fluorocarbon chain을 붙여 APJ에 대한 활성은 그대로이면서, 반감기를 획기적으로 늘리는데 성공하였다. 생체 내에서 I.V.로 주면 반감기가 44초였는데, LIT01-196는 반감기가 30분 이상으로 늘어났고, S.C.로 주면 3시간 30분으로 늘어나는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 심근경색을 유발한 지 이틀 뒤부터 한달 동안 매일 LIT01-196를 SC로 투여하여 그 효과를 관찰하였다. 투약 2주부터 심기능이 개선되었고, hypertrophy도 감소하였으며, 4주까지 지속되었다. 또한 심부전 바이오마커인 atrial natriuretic factor (Anf), brain natriuretic peptide (Bnp) 그리고 plasma proBnp의 유전자 발현이 감소되었다. 심장 수축성, 좌심실 최대 수축기 압력 (LVPSP)도 정상범위로 돌아왔다. 심근 경색 크기와 섬유화가 감소되었고, 섬유화 관련 유전자인 connective tissue growth factor (Ctgf), collagen I, III도 감소하였다.

끝으로 Apelin의 작용기전은 APJ를 활성화하여 TGF-beta 신호를 억제하였고, 그 하위에 있는 Sphk1, a-SMA, CTGF를 감소시켜 섬유화를 억제하였음을 증명하였다 (그림).

그림. Apelin agonist (LIT01-196)의 cardiac fibrosis 억제 기전

임상적 의의

Apelin은 항암, 항노화 효과를 가지고 있는 것이 알려져 있었고, 최근 연구에서는 COVID-19의 치료에도 효과를 보일 것으로 예견하고 있다. 좋은 신약 후보였지만, 체내에서 반감기가 너무 짧아 치료 효능을 입증하기 어려웠다. 본 연구에서는 이런 단점을 극복한 Apelin agonist (LIT01-196)를 개발하여 심부전 치료에 적용하였다. 한달 간의 심근경색 동물 실험에서 심부전 예방 및 치료 효과를 보여주었고, TGF-beta 신호를 차단하여 심장의 섬유화를 억제하는 기전도 증명하였다. 다양한 효능을 가지고 있는 Apelin의 장점을 잘 활용한다면 심부전의 좋은 치료제가 될 것으로 기대된다.

참고문헌

1) Rahu Rai et.al., Downregulation of the Apelinergic Axis Accelerates Aging, whereas Its Systemic Restoration Improves the Mammalian Healthspan, 2017, 21(6); 1471-1480. Cell Reports
2) Shashank J Patel et.al., Identification of essential genes for cancer immunotherapy, 2017, 31;548(7669); 537-542. Nature
3) Aeyed Soheil Saeedi Saravi et al., Apelin-potential therapy for COVID-19? 2020, 145; 84-87. JMCC