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| S-adenosyl homocysteine (Ado-Hcy) 처리에 의한 대식세포와 혈관내피세포에서의 TRAIL-Death receptor 경로의 활성과 death signal 전달에 관한 연구 |
| 서울대학교 심혈관연구실¹ , 서울대학교병원 순환기내과² |
| 김주영¹, , 권유욱¹ , 이해영² , 서정주² , 허 진¹ , 오병희² , 박영배² |
여러 임상연구에 따르면 homocysteine (Hcy)은 동맥 경화의 위험요소 중 하나로 밝혀졌으나 어떻게 Hcy이 혈관내피세포의 상해를 야기하는지에 대한 기작은 아직 분명치 않다. TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) 과 death receptor 간의 상호관계는 여러 종류의 세포를 이용한 연구에서 세포자살 (apoptosis)을 유도하는데 이것은 또한 동맥경화를 야기한다고 보고되어 왔다. 이에 우리는 hyperhomocysteinemia 상태에서 대식세포와 혈관내피세포에서의 TRAIL의 역할을 평가하였다. Hcy의 전구체인 Ado-Hcy 은 homocystine (50 μmol/L and 100 μmol/L), adenosine (50 μmol/L), 그리고 erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl) adenine (EHNA, 5 μmol/L)을 혈관내피세포 (HUVEC)와 대식세포 세포주 THP-1의 배양액에 첨가하면 세포 내에서 생성된다. Ado-Hcy처리는 농도의존적으로 내피세포의 세포자살을 유도하였고, 흥미롭게도 THP-1과 공배양을 하면 혈관내피세포의 세포자살은 더욱 증가하였다. 우리는 혈관내피세포에 처리한 Ado-Hcy가 TRAIL 의 receptor인 Death receptor 4와 5 (DR4, DR5)의 발현을 유도하고 THP-1에서는 TRAIL의 발현을 증가시키는 것을 발견했다. Ado-Hcy이 존재할 때 혈관내피세포에서는 인산화 Akt가 감소되고 재조합 TRAIL의 처리는 혈관내피세포의 세포자살을 증가시킨다. 내피세포와 THP-1의 공배양 실험에서도 재조합TRAIL 처리 실험에서처럼 Ado-Hcy는 내피세포의 세포자살을 증가시켰다. 또한 중성화 항체에 의해 TRAIL의 기능이 저해되면 THP-1에 의해 유도되는 내피세포의 세포자살은 억제되었다. Ado-Hcy에 의해 유도된 내피세포-대식세포의 TRAIL-Death receptor 상호관계는 내피세포의 세포자살을 야기하는데 이것이 hyperhomocysteinemia에서 hcy에 의한 내피세포의 상해의 기작 중 하나임을 시사한다.
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