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| Exisulind 처리에 의한 Protein Kinase G 활성이 혈관 성형술 후 발생하는 신생내막 형성을 억제하는 효과에 대한 연구 |
| 서울대학교 심혈관연구실¹ , 서울대학교병원 순환기내과² |
| 김주영¹, 양한모² , 진수련화¹ , 김백경¹ , 이주은¹ , 전수인¹, 권유욱¹ , 오병희² , 박영배² |
심혈관 질환의 급속한 증가에 따라 관상동맥 협착의 치료를 위한 경피적 관상동맥 중재술도 널리 쓰이게 되었다. 하지만, 이후에 생기는 관상동맥의 재협착이 문제가 되어 그 보완을 위해 약물방출 스텐트가 개발되었다. 그 이후에 재협착율이 많이 낮아졌으나, 내피세포재생의 지연과 스텐트내 혈전 생성 등의 부작용이 다시 보고되었고, 이를 개선하기 위한 새로운 전략이 필요하게 되었다. 관상동맥성형술에 의한 혈관 손상 이후에 생기는 신생내막 형성이 혈관 평활근 세포내의 cGMP 의존성 인산화 효소 (PKG)가 감소하여 이루어진다는 보고들을 통해 PKG가 혈관 평활근 세포의 형질을 조절하는 주요한 역할을 한다는 것을 알 수 있었다. Exisulind는 PKG의 활성 증가를 통해 암세포의 증식을 억제하는 효과를 보였기에, 풍선확장술 후에 형질 전환된 혈관 평활근 세포의 과다 증식에 의한 신생내막 형성억제에 대한 Exisulind의 효과와 그 기전을 밝히고자 하였다. 백서를 이용한 풍선 성형술 후, 2주간 Exisulind의 투여는 신생내막의 형성을 억제하였다. 이에 그 기작을 연구하였고, Exisulind가 JNK와 PKG의 활성 증가를 통해 농도의존적으로 세포자멸사를 촉진하고 세포주기를 저지하여 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 것을 관찰하였다. 또한 Exisulind는 PDGF-BB의 자극에 의해 유도된 혈관평활근세포의 이동을 억제하였으며, PDGF-BB자극으로 감소된 혈관 평활근 세포의 분화 표지물질인 calponin의 발현을 증가시켜서 형질조절을 억제하였다. 이는 혈관 평활근 세포의 분화 표지물질의 발현을 억제하는 것으로 알려진 HERP1의 전사조절부위에 전사인자가 결합하는 것을 PKG가 저해하여 HERP1의 발현이 감소하면서 나타난 결과였다. 다른 종류의 세포에서 Exisulind의 영향을 보면, 혈관줄기세포의 내피세포로의 분화를 촉진하여, 실제 동물실험모델에서 내피세포재생이 증가한 것과 ADP처리를 통한 혈소판 응집을 억제하는 것을 조직 및 검체 분석을 통해 관찰하였다. 이 연구는 Exisulind가 PKG의 활성을 통해 혈관 평활근 세포의 증식과 형질 전환을 억제하여 신생내막 형성을 저해하는 약제로서 사용될 수 있으며, 혈관성형술 후의 재협착을 방지하는 약물방출 스텐트의 후보약제로써 사용될 수 있는 가능성을 시사한다.
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