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| Adipokine Resistin Induces Atherosclerosis Progression in Rabbit Carotid Artery. |
| ¹ 서울대학교병원, 임상의학연구소, 심혈관 줄기세포 국가지정 연구실, ² 서울대학교 의과대학, 내과학 교실 |
| 이상언¹², 조영진¹ ² ,이현채¹ , 이재원¹ , 허진¹ , 권유욱¹ , 조현재¹ ² , 오병희¹ ² , 박영배¹ ² |
연구 배경과 목적: 비만은 대사성 장애와 심혈관계 질환의 중요한 위험 요인이며 지방 조직에서 발현되는 adipokine이라는 물질이 그 병인에 중요하게 작용한다. 따라서 adipokine은 앞으로 비만과 관련된 질환을 치료하는데 있어 중요한 타깃이 될 것이다. 리지스틴(resistin)은 대표적인 adipokine으로서 쥐에서는 비만에 의한 인슐린 저항성을 유발하지만 사람에서는 그 역할이 분명하지 않다. 최근 리지스틴이 관상동맥질환과 관련이 있다는 초기 임상 데이터가 발표되었다. 여기서 우리는 리지스틴이 직접 죽상동맥경화를 유발할 수 있는지 확인하고 그 기전을 밝혀 죽상동맥경화의 새로운 치료 타깃을 찾고자 한다.
방법과 결과: 사람과 쥐 리지스틴은 DNA와 아미노산 서열의 차이가 크고 그 발현 양상과 기능이 다르기 때문에 쥐 죽상동맥경화 모형을 이용하여 사람 리지스틴의 기능을 밝히는 것은 부적절하다. 그래서 우리는 처음으로 토끼에서 리지스틴을 cloning 하였다. 토끼 리지스틴은 그 서열이 사람 리지스틴에 가까웠으며 대식세포(macrophage)에 의해 발현되었다. 우리는 세가지 죽상동맥경화 모형을 이용하여 경화반에서 리지스틴이 발현되는지 조사하였다. 첫 번째는 고지방 식이만 준 모형으로써 작은 경화반이 생겼고 리지스틴은 대식세포에 의해 발현되었다. 두 번째와 세 번째는 풍선으로 혈관 손상을 준 모형과 collar를 혈관 외피에 설치한 모형으로 큰 경화반이 생겼고 대식세포 침습과 리지스틴 발현도 증가하였다.
리지스틴이 직접 죽상동맥경화를 일으키는지 확인하기 위해 리지스틴 adenovirus와 GFP adenovirus를 각각 토끼 경동맥 collar 모형의 외피에 주입하고 4주 후 경화반의 크기를 비교하였는데, 리지스틴 adenovirus를 주입한 혈관에서 경화반의 크기가 유의하게 증가하였다. 이와 함께 혈관 내 대식세포의 수도 증가하였으며 죽상동맥경화와 관련된 IL-1β, TNF-α, 등의 염증성 싸이토카인과 단핵구의 혈관 내 침습에 관여하는 VCAM-1의 발현도 증가하였다. 이는 리지스틴이 직접 혈관의 염증성 반응을 유도하여 죽상동맥경화의 진행을 촉진하였음을 보여준다.
동물 모형은 리지스틴이 혈관 내 단핵구/대식세포의 침습을 증가시켜 염증을 유발함을 보여주고 이는 지연형 과민반응 모형을 통해서도 확인하였다. 우리는 리지스틴이 단핵구의 혈관 내 침습과 축적 과정에 작용하는 기전을 확인하기 위해 이를 단계별로 조사하였다. 첫째, 단핵구-혈관내피세포 부착 단계에서는 리지스틴이 단핵구에서는 VLA-4를 그리고 혈관내피세포에서는 그 대응 단백인 VCAM-1을 증가시킴으로써 서로의 부착을 촉진하였다. 둘째, 단핵구의 세포외 기질 내 이동 단계에서는 리지스틴이 직접 단핵구의 chemoattractant로 작용할 뿐만 아니라 다른 chemoattractant(MCP-1)로의 이동도 증가시켰다. 이 외에도 리지스틴은 단핵구의 생존을 증가시켰으며 혈관 조직 내 대식세포 축적에 중요한 혈관평활근세포에서의 VCAM-1 발현도 증가시켰다.
결론: 이 연구에서 우리는 adipokine 리지스틴이 단핵구, 혈관내피세포 그리고 혈관평활근세포를 자극하여 혈관 내 염증을 유발함으로써 죽상동맥경화를 촉진한다는 것을 확인하였다. 이는 죽상동맥경화의 새로운 신호 경로를 밝힌 것으로 향후 새로운 치료 타깃이 될 것이다.
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