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| PPAR-delta agonist 의 혈관내피전구세포 paracrine networks 강화를 통한 신생혈관 형성 및 골격근 재생에 미치는 효과 분석 |
| 서울대학교병원 심혈관연구실¹ , 서울대학교병원 순환기내과² |
| 전기현¹ ², 김학령¹ ² ,한정규¹ ² ,최영은¹ ,이호재¹ ,고석진¹ ,이재원¹ ,조선영¹ ,권유욱¹ ,조현재¹ ²,강현재 ¹ ² ,김효수¹ ²,오병희 ¹ ² ,박영배¹ ² |
연구배경 및 목적
PPAR-δ agonist 가 혈관내피전구세포 (endothelial progenitor cells) 의 증식 및 활성화를 통해 신생혈관 형성을 촉진할 수 있음을 보고한 바 있다. 본 연구에서는 PPAR-δ 효현제로 활성화된 혈관내피전구세포가 주변의 혈관내피세포 (endothelial cells) 와 골격근 (skeletal muscle) 에 어떠한 영향을 미치는지 분석하고자 하였다.
연구방법 및 결과
건강한 성인의 말초혈액으로부터 분리한 혈관내피전구세포에 PPAR-δ agonist 인 GW501516 을 처리하였을 때, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) 의 발현 및 활성이 증가하였는데, 이는 GW501516 에 의한 PPAR-δ 의 직접적인 MMP-9 유전자 발현 조절에 의한 것임을 ChiP assay 와 promoter assay 를 통해 확인하였다. GW501516을 처리한 혈관내피전구세포로부터 얻은 배양상층액은 Insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) 의 비활성화를 통해 insulin like growth factor-1 receptor (IGF-1R) 의 인산화를 촉진하여 혈관내피세포 (HUVEC) 및 골격근모세포 (C2C12) 의 증식과 생존을 유도하였다. 이러한 효과는 MMP 활성 억제제인 GM6001 과 IGF-1 수용체 차단제인 αIR3 에 의해 억제되었다. GW501516을 mouse 복강에 주입 하였을 때 골수 유래 혈관내피전구세포와 비장의 단핵구에서 MMP-9 의 발현이 증가 하였고, 혈청에서 IGFBP-3 의 분해가 두드러졌다. Mouse 하지허혈모델 (hindlimb ischemia model)과 피부상처모델 (skin wound model)에서 GW501516 주입은 허혈하지의 혈관내피세포와 골격근의 IGF-1R 의 인산화를 일으켜 신생 모세혈관 밀도의 증가와 관류회복 촉진 및 근세포의 재생을 유도하였으며, 피부 재생을 촉진하였다. 이러한 GW501516의 효과는 MMP-9 KO mouse 에서는 관찰되지 않아 PPAR-δ 활성화의 효과가 MMP-9을 매개하였음을 확인하였다.
결론
PPAR-δ agonist 는 혈관내피전구세포로부터 MMP-9을 유도하여 혈관내피세포 및 골격근의 IGF-1 신호전달체계를 활성화시켜 신생혈관 형성과 근육 및 피부 재생을 촉진한다. 이러한 두 가지의 상호 보완적인 효과로 볼 때, PPAR-δ agonist 가 향후 허혈성 말초혈관 질환을 가진 환자에서 새로운 치료제로서 그 역할이 기대된다.
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