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| 당뇨병성 혈관 기능 저하의 원인 물질로서의 Forkhead 전사 인자의 작용 기전 |
| 서울대학 병원 내과¹ 서울대학교 의과대학 심혈관줄기세포연구실² |
| 이해영¹ ², 윤석원¹ ² , 김성진¹ ² , 조현재¹ ² , 김효수¹ ², 손대원¹, 오병희¹ ,박영배 ¹ |
배경) 당뇨병 환자에서 혈류 와류에 대한 내피 세포의 저항성이 감소되어 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 내피 세포의 저항성 감소는 장기적으로는 동맥 경화증 진행을 촉진시키는 인자로 작용하게 되며 당뇨병 환자에서의 동맥 경화증 발생 증가를 일으키게 된다. 본 연구에서는 2형 당뇨병의 원인 인자로 알려진 Forkhead 전사 인자의 활성 증가가 항동맥경화 인자로 알려진 Kruppel-like factor 2 발현을 억제시켜 혈관 내피 세포 기능을 저해할 것이라는 가설을 확인하고자 연구를 진행하였다.
연구 방법 및 결과) 1) 배양된 내피 세포에 고혈당 상황을 유도하면 Forkhead 전사 인자의 활성이 증가되었다. 또한 KLF2의 발현이 억제되었으며 이러한 Forkhead 전사 인자의 활성 증가와 KLF2의 발현 억제에는 시간적 연관성이 관찰되었다. 2) 내피 세포에 바이러스 벡터를 이용하여 Forkhead 전사 인자의 활성을 증가시킨 결과 KLF2의 발현이 억제되었다. KLF2 유전자의 promoter 부위에 Forkhead 전사 인자 특이적 전사 부위가 존재하였고 Forkhead 인자의 KLF2의 발현 억제는 전사 억제에 의한 것임을 확인하였다. 3) 배양된 내피 세포에 고혈당 및 바이러스 벡터를 이용하여 Forkhead 전사 인자의 활성을 증가시킨 상황에서 statin을 투여할 경우 KLF2의 발현이 유지되었다. 4) 당뇨 모델쥐의 혈관에서 KLF 2의 발현이 감소되어 있음을 확인하였다. 5)당뇨 모델 쥐의 혈관에 KLF2를 보충하면 내피 세포 의존성 확장이 호전된다. 6) 당뇨 모델 쥐에 statin 치료는 KLF2를 증가시켰고 결과적으로 내피 세포 의존성 확장을 유지시켰다.
결론) 본 연구에서는 혈관 내피 세포에 Forkhead 전사 인자 중 하나인 FOXO1 유전자를 발현시켜 이에 의한 KLF2의 발현 저하를 확인하고 이러한 관계가 전사 조절에 의해 일어남을 증명하였다. 또한 당뇨병 쥐 모델인 OLEFT 쥐를 이용하여 혈관에서의 KLF2의 발현 양상과 Statin 치료에 의한 KLF2의 발현 회복을 확인하였다. 이러한 결과는 임상적으로 KLF2의 발현 감소가 당뇨병의 혈관 기능 저하의 원인 인자일 가능성을 제시하며, 당뇨병 환자에서 혈관 기능 저하를 예방하기 위해서 강력한 Statin 치료가 도움이 될 가능성을 시사한다.
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