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| 저산소 자극 하에서 angioietin-1 에 의한 hypoxia-inducible factor (HIF)-1 의 조절 |
| 서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교병원 임상의학연구소 심혈관줄기세포연구실 |
| 서정원, 윤석원, 김태연, 강현재, 구본권, 채인호, 최동주, 김효수, 손대원, 오병희, 박영배 |
배경; Hypoxia inducible factor (HIF)-1alpha 는 저산소 자극 및 여러 가지 성장 인자 및 사이토카인에 반응하여 활성화 되는 물질로 허혈 조직 내 신생 혈관 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Angiopoietin-1 (Ang1) 은 대표적인 내피 세포 보호 물질로 지질 다당질이나 방사선에 의한 내피 세포 고사 및 혈관의 누수를 억제하는 것으로 알려진 물질이다. 그러나 저산소 조건 하에서 작용 기전에 대해서는 잘 알려져있지 않다.본 연구에서는 저산소 조건에서 HIF-1alpha 와 Ang1간의 관련성을 알아보고자 하였다. 방법 및 결과 ; EBM 5% 조건에서 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC) 에 1% 미만의 저산소 자극을 36시간 동안 유지하고 각 시간대 별로 관찰하였다. 저산소 자극 하에서 akt 의 활성 및 HIF-1alpha 의 발현은 6시간에 정점을 이루고 그 이후로는 감소하였으나 Ang1 (200ng/mL)을 전처치한 치료군은 akt 의 활성 및 HIF-1alpha 의 발현이 6시간부터 24시간까지 일정하게 유지되는 것을 관찰할 수 있었다. 이러한 현상의 기전을 밝히기 위해 저산소 조건 하에서 HIF-1alpha 을 상보적 (reciprocal) 으로 조절하는 것으로 알려진 p53 의 발현을 관찰하였다. 대조군에서는 저산소 자극 초반부 (6시간)에 HIF-1alpha 의 발현이 증가하지만 저산소 자극이 지속됨에 따라 차차 p53 의 발현이 증가하면서 상보적으로 HIF-1alpha 이 감소하였다. 그러나 Ang1 전처치군에서는 p53 의 활성화가 억제되었고, 이에 따라 HIF-1alpha 의 발현이 장기간 유지되었다. 또한 Ang1 전처치군에서는 p53 의 발현이 억제됨에 따라 대조군에 비해 유의하게 내피 세포의 고사가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. Ang1 의 이러한 p53 억제 효과는 Tie-2 수용체 차단시 역전되었다. 결론 ; Ang1 은 장기간 저산소 자극시 p53 의 활성화를 억제하여 상보적으로 조절되는 HIF-1alpha 의 발현을 장기간 일정하게 유지시키며 내피 세포의 고사를 억제하였다. 이러한 작용은 Tie2 수용체에 의해 매개되는 것으로 생각되며 만성 허혈 질환에서 Ang1 의 역할을 시사하는 소견이라 할 수 있겠다
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